ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ
ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Для изучения сложных патофизиологических нарушений, свойственных портальной гипертензии (ПГ), используются различные экспериментальные модели, которые позволяют дать им комплексную оценку и разработать методы адекватной коррекции, что не всегда возможно в клинических исследованиях. В настоящее время доказано, что этот синдром является результатом не только повышения печёночного сосудистого сопротивления, но и увеличения портального венозного притока. Важным шагом в понимании этой концепции, ещё не признаваемой до 80-х годов прошлого столетия, послужило создание модели ПГ, при которой описанная более полувека назад клиническая картина гипердинамической циркуляции, была полностью детализирована на лабораторных животных. Последующие исследования ex vivo дали физиологическую характеристику медиаторам, вызывающим развитие спланхнической вазодилатации и увеличение сосудистого тонуса в цирротически изменённой печени, а применение методов молекулярной биологии позволило идентифицировать дефекты в сигнализирующих путях, ответственных за нарушение метаболизма этих веществ.
Выбор вида экспериментальных животных и методики моделирования ПГ во многом зависит от цели исследования.
Модель внепечёночной портальной гипертензии
Наиболее распространённой моделью внепечёночной ПГ является частичное лигирование воротной вены. Она широко используется для изучения гемодинамических нарушений, характерных для ПГ и, главным образом, применяется на крысах, реже – мышах, кроликах, собаках. Воротная вена, выделенная из окружающих тканей, перевязывается шёлковой лигатурой (3-0) на тупоконечной игле 16, 18 или 20 калибра (соответственно, Ø 1,651 мм, Ø 1,270 мм, Ø 0,889 мм), лежащей вдоль её поверхности. Для повышения эффективности метода предлагается перевязывать воротную вену на протяжении трёх равноудалённых участков. После извлечения иглы степень стеноза соответствует её калибру [15].
Патогенетические механизмы, способствующие возникновению, а затем сохранению ПГ при этой модели изменяются в разные сроки после операции. В первый день рост портального давления обусловлен резким увеличением резистентности току по воротной вене из-за её стеноза. Однако через четыре дня формирование портосистемных коллатералей приводит к уменьшению портального венозного сопротивления, а в поддержании ПГ главную роль начинает играть увеличенный портальный венозный приток вследствие развития спланхнической гипердинамической циркуляции (теория «forward flow»), которая окончательно устанавливается с восьмого дня. Портальное давление к этому времени составляет около 15 мм рт. ст., что на 50 % превышает нормальные значения, и остаётся повышенным весь период наблюдения (до 6 мес) [54]. По портосистемным шунтам поступает до 99 % крови, портальный венозный приток увеличивается на 50 %, при этом спланхническая сосудистая резистентность снижается [61]. В результате возникших гемодинамических нарушений возможно развитие варикозного расширения вен пищевода [29].
Модель внутрипечёночной портальной гипертензии
Внутрипечёночная ПГ классифицируется как пресинусоидальная, синусоидальная и постсинусоидальная.
Одним из заболеваний, вызывающих пресинусоидальную внутрипечёночную ПГ, является шистосомоз, при котором печень поражается после заражения Schistosoma mansoni и Schistosoma japonicum. Моделируется он путём инъекции церкарий паразита в стенку живота экспериментальным животным (чаще мышам и хомякам). ПГ развивается через 5-7 недель после инокуляции с формированием портосистемных шунтов к 9-й неделе [53].
ПГ с пресинусоидальным компонентом можно также воспроизвести посредством введения в воротную вену микросфер [39], либо лигированием общего желчного протока. Последняя модель применяется главным образом у крыс из-за удобства её выполнения в связи с отсутствием у них желчного пузыря, реже - у кроликов. На общий желчный проток накладываются две шёлковые лигатуры (5-0): одна из них тотчас ниже слияния печёночных протоков, другая – выше места впадения панкреатического протока, при этом, чтобы не произошла реканализация, холедох пересекается. Во избежание формирования кисты, которая может сдавливать воротную вену и нарушать её проходимость, предлагается перед лигированием вводить в желчный проток 10 % раствор формалина [10] или препарат Ethibloc®, разработанный для эмболизации сосудов [12], либо перевязывать непосредственно оба долевых печёночных протока [3].
Уже в первые две недели наблюдается повышение активности клеток Купфера. На поверхности набухших синусоидальных клеток происходит адгезия нейтрофилов, что способствует снижению синусоидального кровотока более чем на 30 % [28]. Спустя 4-6 недель отмечается значительная пролиферация внутрипечёночных желчных протоков и обширный портальный фиброз, развивается гипердинамическая циркуляция, в 30-60 % случаев формируются портосистемные шунты, а у 60 % экспериментальных животных - асцит [22].
Цирроз печени (ЦП) является основной причиной синусоидальной ПГ. Предложены разнообразные методики его моделирования в основном с использованием веществ гепатотоксического действия. В настоящем обзоре будут рассмотрены лишь те из них, которые применяются для изучения ПГ.
1. ЦП индуцированный четырёххлористым углеродом (CCL₄). При данной модели развитие фиброза связано с активацией цитохром Р450-зависимой монооксидазы, расположенной в гладкой эндоплазматической сети перивенулярных гепатоцитов, и продукцией ими реактивных видов кислорода [30]. Кроме того, сенсибилизация макрофагов способствует выработке провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6, фактор некроза опухоли a (TNF-a) [46; 50]. Несмотря на то, что эти нарушения при прекращении действия токсина обратимы, длительное его применение может привести к формированию ЦП [31].
Данная методика используется у крыс, мышей и кроликов. Наиболее эффективными способами введения препарата являются пероральный, интраперитонеальный или ингаляционный. Чтобы морфологические изменения были более выраженными, его целесообразно сочетать с фенобарбиталом, растворённым в питьевой воде из расчёта 0,3 г/л, который назначается за неделю до CCL₄ [1]. Через 12-15 недель после начала эксперимента у 30-60 % животных формируется микронодулярный ЦП с ПГ, портосистемным шунтированием и гипердинамической циркуляцией [62], через 16 недель появляются признаки варикозного расширения вен пищевода [47], а к 20 неделе развивается асцит.
2. ЦП индуцированный тиоацетамидом. Модель применяется главным образом у крыс и мышей. Препарат назначается с питьевой водой или посредством интраперитонеальных инъекций, при этом последний способ введения более предпочтителен. Токсин действует как на перивенулярную, так и на перипортальную зоны. Спустя 12 недель после начала эксперимента формируется макронодулярный ЦП, а с 18 недели в результате увеличения системного уровня нитратов/нитритов развивается гипердинамическая циркуляция. С этого времени нарастает внутрипечёночная сосудистая резистентность, связанная с дисфункцией эндотелия, имеет место спланхническое полнокровие, портосистемное шунтирование [36] и варикозное расширение вен пищевода [47]. Асцит встречается у 40 % животных [40]. В отличие от CCL₄, применение тиоацетамида позволяет добиться более стойкого фиброза печени, даже после отмены препарата [35].
3. Модель ЦП индуцированного диметилнитрозамином используется редко ввиду его чрезвычайной токсичности и канцерогенного действия. После интраперитонеального введения препарата из расчёта 10 мг/кг через 5 недель у крыс развивается ЦП с ПГ и хорошо выраженной коллатеральной циркуляцией [60].
Одной из причин развития постсинусоидальной внутрипечёночной портальной гипертензии является веноокклюзионная болезнь, которая характеризуется повреждением эндотелиальных клеток синусоидов, некрозом перивенулярных гепатоцитов, что приводит к фиброзу и обструкции печёночного венозного оттока. Моделируется данное заболевание на крысах введением в желудок через зонд монокроталина - алкалоида пиролизидина, обнаруженного в растении Clotalaria [13]. При этом уже через 12 часов наблюдается набухание эндотелиальных клеток синусоидов, проникновение через щели между ними в пространство Диссе эритроцитов и отслоение синусоидальной выстилки от паренхиматозных клеток, способствуя окклюзии кровотока по синусоидам. К концу первой недели у крыс развивается гипербилирубинемия, гепатомегалия и асцит [14].
Модель портальной гипертензии, вызванной нарушением  венозного оттока из печени
Картину синдрома Бадда-Киари можно воспроизвести у крыс, перевязав шёлковой лигатурой (3-0) нижнюю полую вену тотчас выше впадения печёночных вен на стеклянном стержне (Ø 1,3 мм), лежащем вдоль её поверхности. После его удаления диаметр вены сужается примерно на 50 %, вызывая острое нарушение венозного оттока из печени без нежелательного эффекта на венозный возврат из нижней части тела [45]. Следует отметить, что данная модель не позволяет адекватно отразить характер нарушений гемодинамики, свойственных ПГ, в связи с чем применяется редко. В экспериментальных условиях портальное давление может быть измерено специальным датчиком прямым и непрямым методом. В первом случае посредством проведения катетера через вену илео-цекального угла в дистальную часть верхней брыжеечной вены, во втором - определяется давление в пульпе селезёнки размещением в её паренхиме иглы 20 калибра (Ø 0,889 мм), наполненной жидкостью [54]. Нарушения гемодинамики изучаются с использованием радиоактивных микросфер. Для оценки портосистемного шунтирования они вводятся в селезёнку с последующим подсчётом их количества в печени и лёгких, регионального кровотока и сердечного выброса - в левый желудочек [21].
Повышение печёночного сосудистого сопротивления как начальный фактор, способствующий развитию портальной гипертензии
ЦП является наиболее частой причиной ПГ. При его развитии причиной повышения печёночного сосудистого сопротивления могут быть не только фиброз и формирование узлов регенерации, которые нарушают архитектуру печени, но и изменение метаболизма местно действующих вазоактивных веществ. Первым свидетельством наличия функционального компонента послужила работа P.S. Bhathal и H.J. Grossman [6]. На изолированной перфузированной цирротически изменённой печени (CCL₄) крысы было выявлено, что нитропруссид (в то время ещё не идентифицированный как донор оксида азота (NO)) способен уменьшать внутрипечёночное сопротивление на 15 %. Используя эту модель, дальнейшие исследования показали важную роль синусоидальных клеток в регуляции печёночного сосудистого сопротивления. В частности, гиперпродукция ими эндогенных вазоконстрикторов, таких как эндотелин-1, тромбоксан А2, цистенил-лейкотриены, способствует увеличению печёночного сосудистого тонуса. Гиперчувствительность к ним синусоидов может быть следствием снижения синтеза NO [64]. Существенным достижением в понимании механизмов, влияющих на печёночный сосудистый тонус, явилось доказательство участия в этом процессе звёздчатых клеток печени [52].
Гипердинамический циркуляторный синдром при портальной гипертензии
У животных экспериментально индуцированная ПГ характеризуется спланхническим полнокровием вследствие вазодилатации и внутриорганного венозного застоя, а также уменьшением системного сосудистого сопротивления и гипотонией. Эти изменения связаны не только с повышенной выработкой эндотелием местно действующих вазодилататоров, увеличением содержания в плазме сосудорасширяющих веществ и снижением чувствительности сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам, но также с перестройкой сосудистого русла и неоангиогенезом.
Чтобы исследовать внутриклеточные механизмы сосудистых функциональных нарушений, обычно используют изолированные in vitro аорту, брыжеечные и сонную артерии от животных с моделью ПГ. В настоящее время наиболее изученным медиатором полнокровия является NO. Было установлено, что в результате увеличения уровня TNF-a в сосудах повышается экспрессия эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Она Ca²⁺/кальмодулин-зависима и для своей активации нуждается в кофакторах, одним из которых является тетрагидробиоптерин (ВН₄). Циркулирующий эндотоксин стимулирует гуанозин-5'-трифосфат-циклогидролазу I, которая в свою очередь генерирует выработку ВН₄ брыжеечными артериями. Кроме того, ключевыми стимулами гиперактивности eNOS являются белок теплового шока с молекулярной массой 90 кДа (Hsp90) и обусловленное фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) напряжение сдвига [англ. Shear stress], [25]. Другим источником повышенной выработки NO в брыжеечных артериях является нейрональная NOS (nNOS), которая наиболее выражена в периваскулярных нейронах. Отмечалось, что электрическая стимуляция изолированных, лишённых эндотелия брыжеечных артерий крыс с моделью внепечёночной ПГ приводит к увеличению nNOS-обусловленного выделения NO [33].
Помимо NO к биологически активным веществам, обладающим локальными сосудорасширяющими свойствами, относятся простациклин (PGI₂) и монооксид углерода (СО). Было показано, что вазодилатация у животных с экспериментальной ПГ, индуцированная PGI₂, вызвана ростом активности двух вовлечённых в его синтез изоформ циклооксигеназы (COX): конститутивной (COX-1) и индуцибельной (COX-2) [48], а гемодинамические нарушения, обусловленные СО, – повышенной экспрессией гемоксигеназы [25].
Есть сообщения о связи активности эндоканнабиноидной системы с расстройствами кровообращения при ЦП. Увеличение выработки моноцитами анандамида и повышенная экспрессия рецептора СВ1 в эндотелиальных клетках приводит к гиперпродукции NO в сосудах брыжейки крыс с CCL₄–индуцированным ЦП и свидетельствует о возможном участии в стимуляции синтеза каннабиноидов бактериального липополисахарида [16].
Увеличение синтеза цАМФ в гипоконтрактильных сосудах может также встречаться независимо от эндотелия при повышении уровня циркулирующего глюкагона. У кроликов с моделью внепечёночной ПГ он индуцирует продукцию цАМФ в ответ на активацию G-протеин-связанных рецепторов в сосудистых гладкомышечных клетках [8].
Известно, что тонус сосудов также определяется АТФ-чувствительными К⁺ каналами (К_АТФ каналами), открытие которых в сосудистых гладкомышечных клетках вызывает гиперполяризацию и последующую вазорелаксацию. Эксперименты, использующие модуляторы К_АТФ каналов, показали, что они могут быть максимально открытыми в расширенных сосудах брыжейки у крыс с моделью вторичного билиарного ЦП [4]. Кроме того, К_АТФ каналы являются мишенью сульфида водорода (H₂S), недавно идентифицированного как мощного газообразного медиатора вазодилатации.
Помимо повышенной выработки эндотелием местно действующих вазодилататоров и увеличения содержания в плазме сосудорасширяющих веществ, на нарушение сосудистого тонуса при ПГ влияет эндотелий-независимая гипочувствительность к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам. Большое количество исследований на изолированных перфузированных брыжеечных артериях и аорте крыс с различными моделями ПГ показало, что уменьшенный сосудосуживающий ответ на агонисты a₁-адренорецепторов (фенилэфрин, метоксамин, норадреналин), ангиотензин II, эндотелин-1 и вазопрессин сохранялся после удаления эндотелия или фармакологического ингибирования продукции эндогенного NO [25]. Одной из причин этой гипоконтрактильности может быть дефективная сосудистая RhoA/Rho-киназная сигнализация [23], а нарушение ответа на ангиотензин II – результатом повышенной экспрессии рецептора к G-протеин-связанной киназе 2 и белка b-аррестина 2, связанного с рецептором ангиотензина II 1-го типа [24].
В последние годы важное значение в сохранении гемодинамических нарушений при ПГ придаётся перестройке сосудистого русла с развитием коллатеральной циркуляции и спланхнической неоваскуляризации, что связано с активизацией ангиогенеза. При этом среди основных его медиаторов рассматриваются VEGF, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и плацентарный фактор роста (PLGF) [18]. У крыс с моделью внепечёночной ПГ было показано, что VEGF за счёт стимуляции пролиферации эндотелиальных клеток и последующего образования эндотелиальных трубочек инициирует этот процесс, а PDGF модулирует созревание новых сосудов [17]. В данной патологической ситуации PLGF, связываясь с рецептором VEGFR-I и нейропилином-l, увеличивает эффекты VEGF и таким образом ангиогенез [20].
Гепатопульмональный синдром
Специфическими проявлениями гепатопульмонального синдрома являются артериальная гипоксемия и расширение внутрилегочных сосудов. Воспроизвести эти изменения можно у крыс, моделируя ЦП, вызванный лигированием общего желчного протока. Уже через две недели наблюдается значительная экспрессия эндотелиновых рецепторов типа В₁, что индуцирует NO-синтазу (NOS) эндотелиальных клеток, способствуя выделению NO и вазодилатации [42].
Цирротическая кардиомиопатия
Признаками, свойственными цирротической кардиомиопатии, являются базальное увеличение сердечного выброса при одновременном ухудшении ответа желудочков на стресс, систолическая и/или диастолическая дисфункция; отсутствие явной левожелудочковой недостаточности в покое, а также электорфизиологические нарушения, включая хронотропную недостаточность и пролонгированный интервал QT. Отмечалось, что ПГ у крыс с вторичным билиарным ЦП сопровождается помимо уменьшения системной и легочной сосудистой резистентности редукцией сопротивления коронарных артерий и гипертрофией левого желудочка. Эти изменения коррелировали с выраженностью гемодинамических нарушений. Отсутствие фиброза, нарушения сократимости и повышенной регуляции трансформирующего фактора роста-b₁ (TGF-b₁) в кардиомиоцитах позволяет предположить, что гипертрофический ответ обусловлен прежде всего механической перегрузкой, нежели нейроэндокринной активностью. Обнаруженная редукция сопротивления коронарных артерий была вторичной к увеличению синтеза NOeNOS [27].
Дисфункция почек при циррозе печени
Гепаторенальный синдром при ЦП возникает вследствие уменьшения почечного кровотока и снижения величины клубочковой фильтрации в результате стойкой вазоконстрикции без каких либо существенных морфологических изменений в почках. Определяющим в его развитии является левожелудочковая систолическая дисфункция и тяжёлая системная вазодилатация. Для воспроизведения гепаторенального синдрома предложена модель пресинусоидальной внутрипечёночной ПГ, созданная лигированием общего желчного протока у крыс. Через 4-6 недель после операции на фоне гипердинамической циркуляции отмечалось повышение уровней ангиотензина I,  ангиотензина II, ангиотензина-(1-7), а также активность ренина плазмы. Кроме того, наблюдалось усиление реабсорбции натрия и воды в дистальных канальцах почек, способствуя формированию асцита и гипонатриемии разведения, а также увеличение уровня сывороточного креатинина. Вместе с тем, олигурии, характерной для клинического течения заболевания, зафиксировано не было [51]. Билатеральная денервация почек у крыс с моделью вторичного билиарного ЦП улучшала канальцевую дисфункцию, подтверждая тем самым важную роль симпатической нервной системы в развитии асцита, активация которой приводит к повышенной реабсорбции натрия в проксимальных канальцах [32].
Изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при портальной гипертензии
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта при ПГ характеризуется отёком, фиброзно-мышечной пролиферацией, полнокровием и венозным застоем, обусловленными гиперпродукцией NO, эндотелина-1, VEGF. Было показано, что частичное лигирование воротной вены у крыс приводит к росту активности NOS] и экспрессии мРНК эндотелиновых рецепторов типа А в слизистой оболочке желудка, значительному расширению сосудов и увеличению кровотока по ним [34]. Перестройка сосудистого русла, выявленная при этой модели ПГ, наблюдается и в слизистой оболочке тонкой кишки, что связано с повышенной экспрессией VEGF [5].
Спленомегалия и гиперспленизм
Спленомегалия является типичным признаком ПГ, возникающим в результате увеличения селезёночного венозного давления. Она часто сочетается с гиперспленизмом, который характеризуется анемией и/или цитопенией. При этом тромбоцитопения может быть обусловлена секвестрацией и деструкцией тромбоцитов в селезёнке или продукцией в ней аутоантител. Застойная спленомегалия с гиперспленизмом может быть воспроизведена на собаках через 2 месяца после частичного лигирования воротной вены с последующей, спустя 3 недели, перевязкой селезёночной вены [11].
Изучение факторов, влияющих на тяжесть кровотечений, ассоциированных с портальной гипертензией
Кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода являются наиболее частым и опасным осложнением ПГ. В настоящее время доказана связь между риском их развития и величиной портального давления. Несмотря на актуальность проблемы, существуют лишь единичные сообщения, в которых в эксперименте на животных были изучены факторы, влияющие на тяжесть кровотечений, ассоциированных с ПГ. В одном из них у крыс с моделью внепечёночной ПГ (через 2 недели после частичного лигирования воротной вены) и у крыс с моделью вторичного билиарного ЦП (через 6 недель после перевязки общего желчного протока) была исследована связь между объёмом кровопотери из пересечённой расширенной ветви подвздошно-ободочной вены первого порядка и выраженностью гемодинамических нарушений, характерных для ПГ [9].
посредством [49 Исходя из современных представлений о патогенезе ПГ, её коррекция должна заключаться либо в устранении гипердинамического циркуляторного статуса, либо в редукции сопротивления портальному кровотоку. Поскольку гемодинамические нарушения поддерживаются увеличенным портальным венозным притоком, целесообразна терапия, основанная на использовании спланхнических вазоконстрикторов. Исходя из этого, применение неселективных b-адреноблокаторов для профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода является лучшим примером успешного внедрения в клиническую практику патофизиологических концепций, полученных из экспериментальных исследований [7].
Эндотоксемия при ЦП, вызванная перемещением бактерий через слизистую оболочку кишечника, прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулирует индуцибельную NOS (iNOS) эндотелия сосудов, увеличивая продукцию NO [59]. В связи с этим логичным для профилактики осложнений ПГ является применение антибактериальной терапии. Было показано, что подавление грамотрицательной микрофлоры кишечника норфлоксацином значительно уменьшало её транслокацию, уровень TNF-a в плазме и активность iNOS в аорте крыс с моделью вторичного билиарного ЦП [55]. Кроме того, пероральное назначение талидомида крысам с моделью внепечёночной ПГ (5 мг/кг/сут) ингибировало синтез TNF-a, что снижало продукцию NO, способствуя ослаблению выраженности гипердинамического циркуляторного статуса и редукции портального давления [41].
В настоящее время перспективными и многообещающими при лечении ПГ рассматриваются терапевтические стратегии, направленные на коррекцию ангиогенеза при ЦП [18]. M. Mejias et al. [44] исследовали влияние двухнедельного перорального назначения сорафениба (2 мг/кг/сут) на висцеральный, внутрипечёночный и портоколлатеральный кровоток у крыс с моделью внепечёночной ПГ (через 1 неделю после частичного лигирования воротной вены) иVEGF, PDGF и Raf сигнализирующие пути, способствуя редукции на 80 % спланхнической неоваскуляризации, на 18 % распространённости портосистемных коллатералей и уменьшению выраженности внутриорганной и системной гипердинамической циркуляции. Кроме того, у крыс с ЦП помимо снижения на 25 % портального давления, сорафениб позитивно влиял на фиброз печени и ангиогенез.
Учитывая, что повышение печёночного сосудистого тонуса является важным фактором развития ПГ при ЦП, одним из способов его коррекции может быть применение селективно действующих вазодилататоров. Первым был изучен изосорбида-5-мононитрат - донор NO в печени. Исследования показали, несмотря на эффективное уменьшение портального давления, даже очень низкие дозы препарата индуцировали статистически значимую редукцию артериального давления, что существенно ограничивало его использование в качестве монотерапии.
В работах последних лет отмечалось, что недостаток NO в печени при ЦП вызван, прежде всего, низкой активностью eNOS, нежели недостаточным уровнем фермента. Это может быть обусловлено повышенной экспрессией кавеолина-1 в перисинусоидальных клетках и увеличением его связывания с eNOS [63], уменьшением фосфориляции eNOS, а также распадом NO в результате гиперпродукции супероксида [58]. Указанные находки легли в основу новых направлений в терапии ПГ.
S. Fiorucci et al. [19] показали, что назначение печень-специфичного донора NO NCX-1000 (28 мг/кг/сут), являющегося дериватом урсодеоксихолевой кислоты, крысам с моделью вторичного билиарного ЦП приводило к значительному снижению портального давления, а в последующем ослаблению прессорного ответа на норадреналин изолированной перфузированной печени этих же животных. Учитывая, что в гомогенатах печени авторы зафиксировали увеличение уровня цГМФ, указанный позитивный эффект NCX-1000 на ПГ может быть объяснён повышенным содержанием в печени биологически активного NO.
Интраперитонеальное введение ВН₄ крысам с CCL₄-индуцированным ЦП (10 мг/кг/сут в течение трёх дней) способствовало росту активности NOS и увеличению синтеза цГМФ в печени, что сопровождалось значительной редукцией портального давления [43]. Кроме того, внутривенное введение аденовирусных векторов, экспрессирующих внеклеточную супероксиддисмутазу, вызывало снижение уровня супероксида в печени, повышало биодоступность NO и улучшало функцию эндотелия [38].
Сообщалось о положительном влиянии на эндотелиальную дисфункцию цирротически изменённой печени статинов, ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А (HMG-CoA). Так предварительное назначение симвастатина крысам с CCL₄-индуцированным ЦП (25 мг/кг/сут в течение трёх дней) значительно ослабляло прессорный ответ изолированной перфузированной печени на метоксамин и парадоксальную вазоконстрикцию, индуцированную ацетилхолином. Это может быть связано с увеличением экспрессии eNOS, Akt-зависимой фосфориляции eNOS и содержания цГМФ в печени [2]. Кроме того, применение аторвастатина у крыс (15 мг/кг/сут) через 4 недели после лигирования общего желчного протока способствовало снижению портального давления без влияния на системную гемодинамику. Указанное действие препарата было связано с уменьшением внутрипечёночной резистентности в результате ингибирования RhoA/Rho-киназного пути и активации eNOS/NO сигнализации в печени [56]. Аналогичный эффект был обнаружен при пероральном назначении в течение одной недели мультикиназного ингибитора сорафениба крысам с моделью вторичного билиарного ЦП (60 мг/кг/сут) [26].
вторичного билиарного ЦП (через 2 недели после перевязки общего желчного протока). Было выявлено, что он ингибирует Как указывалось выше, помимо недостаточной продукции NO, в увеличении печёночного сосудистого тонуса важную роль играют и другие вазоактивные вещества. Исследование острого воздействия нитрофлурбипрофена (250 ммоль/л), ингибитора COX, на сосудистый тонус изолированной перфузированной цирротически изменённой печени (индукция тиоацетамидом) крысы показало улучшение эндотелиальной дисфункции и ослабление гиперчувствительности к метоксамину, что объясняется уменьшением продукции тромбоксана А2 и увеличением NO [37]. Подобный эффект в сочетании с антифибротической активностью и положительным влиянием на портальную гипертензию был получен при пероральном назначении высоко селективного ингибитора COX-2 рофекоксиба крысам с CCL₄-индуцированным ЦП (10 мг/кг/сут) [57].
В последние годы применение различных моделей ПГ позволило сделать существенный шаг в понимании лежащих в её основе патофизиологических механизмов и разработать ряд новых перспективных методов лечения. Однако, учитывая, что в большинстве случаев используемые препараты были оценены лишь в экспериментах на животных, необходимо проведение рандомизированных контролируемых клинических испытаний, определяющих их безопасность и эффективность при сравнении с традиционными способами терапии.

---