Сепсис – это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальной, вирусной, грибковой).   
                                              
В США ежегодно регистрируется около 750000 случаев сепсиса, летальность несмотря на современные достижения медицины остается в пределах 28-50%. Исследования в Канаде показали, что в хирургическом стационаре ежегодно регистрируется до 5% пациентов с сепсисом, в Австралии аналогичные исследования показали величину 1,1% от всех хирургических больных. В России ежегодно регистрируется 25,8% пациентов с сепсисом, среди которых 4% с септическим шоком. Среди больных с хирургическими инфекциями сепсис диагностируется в 0,1% случаев. Летальность от сепсиса колеблется от 2,3% до 18%.

• Грамположительные бактерии  - экзотоксины, суперантигены (токсин синдрома токсического шока, стрептококковый пирогенный экзотоксин) энтерокины, гемолизины, пептидогликаны, липотейхоевая к-та;
• Грамотрицательные бактерии -липолисахарид- эндотоксин ( липоид А) формилпептид, экзотоксины, протеазы, нейроаминидазы;
• Грибы – элементы клеточной стенки грибов.

Развитие системных повреждений при сепсисе, прежде всего, связаны с неконтролируемым из первичного очага инфекционного воспаления противоспалительных медиаторов эндогенного происхождения, с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов с повторным выделением аналогичных медиаторов, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода. Диссеминация микроорганизмов может вообще отсутствовать или быть кратковременной и трудноуловимой. Однако этот проскок может запустить выброс цитокинов на дистанции от очага инфекции.
Этиологический фактор, запускает процесс, но далее он развивается по своим закономерностям,  мало зависящим или независящим от этиологического фактора.
Доказательства

• Нет строгой корреляции между этиологическим фактором, местом локализации первичного очага с гемодинамическими нарушениями, кислородного обеспечения при тяжелом сепсисе и септическом шоке.
• Развитие пиемических очагов – один из клинических вариантов течения сепсиса, определяемым характером микрофлоры, но не обязательный его критерий.
• Бактериемия выявляется не чаще чем в 45% случаев.

Основа – гиперреакция организма на воздействие достаточно сильных раздражителей. Эффекторное звено -  фагоциты: нейтрофильные лейкоциты, подвижные и неподвижные. Шоковый орган – эндотелий. Суммарный эффект,  оказываемый медиаторами формирует синдром системного воспалительного ответа (ССВО). В его развитие можно выделить три основных этапа:
1. Локальная продукция цитокинов в ответ на действия микроорганизмов. Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, которая контролирует процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Они в очаге воспаления участвуют в процессах заживления, защиты клеток от патогенного влияния микроорганизмов.
2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Малое количество цитокинов способно активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами  (IL-1, IL-6, IL-8, TNFa) и их эндогенными антагонистами, такими как IL-4, IL-10, IL-13, получившими название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса между названными медиаторами создается предпосылка для заживления ран, уничтожения микроорганизмов, поддержание гомеостаза.
3. Генерализация воспалительной реакции. В случаях выраженного воспаления цитокины могут накапливаться в крови в количествах, достаточных для реализации своего эффекта.

• Ультраструктурные повреждения клеток крови;
• Гемолиз эритроцитов;
• Слущивание эндотелия;
• Активация нейтрофилов, макрофагов, эндотелиоцитов, тромбоцитов и др. клеток.

Результат активации лейкоцитов
Цитокиновая буря из цитокинового коктейля:

• Провоспалительные цитокины (ТНФ, ИЛ1, ИЛ6, ИЛ12, интерферон и др.)
• Противоспалительные цитокины (ИЛ4, ИЛ10 и др.)
• Активация СРО
• Увеличение экспрессии адгезивных молекул СD 11/18 и др.

Результат цитокинового шторма

• Гипертермия
• Гипотензия
• Активация гипоталамо-гипофизарной системы
• Синтез острофазовых белков
• Активация клеток воспаления
• Активация адгезивных свойств эндотелия
• Увеличение капиллярной проницаемости
• Повреждение эндотелия
• Липолиз
• Протеолиз
• Увеличение производства лейкоцитов в костном мозге
• Иммунологическая супрессия

Плазма крови

• Увеличение простагландинов, лейкотриенов
• Появление свободных металлов переменной валентности
• Окислительный стресс, увеличение ПОЛ
• Возрастание гемостатического потенциала
• Гипоксемия
• Ацидоз

Результат

• Повреждение клеток, выделение ТФ
• Возрастание прокоагулянтных свойств моноцитов
• Активация тромбоцитов
• Возрастание прокоагулянтных свойств эндотелия               
• Повышение гемостатического потенциала крови
• Коагулопатия
• Фибринолиз
• Истощение антикоагулянтов

Эндотелий

• Возрастание адгезивных свойств , за счет экспрессии молекул адгезии для лейкоцитов и тромбоцитов:
• Р, Е - селектины, ФАТ,VCAM, ICAM
• Синтез и секреция ИЛ8
• Повышение проницаемости
• Адгезия лейкоцитов к эндотелию (нарушение реологии) и миграция их в ткани
• Образование тромбоцитарных и гемостатических тромбов - нарушение реологии.

1. Выделение регуляторов тонуса сосудов с преобладанием дилятаторов: оксид азота за счет iNOS, простациклина, адреномедуллина, натриуретического пептида, кининов, СО, гиперполяризирующий фактора и др.
2.Рецепторное связывание вазодилятаторов из плазмы, выделение и наличие, которых  патофизиологически обосновано гипертермией, гипоксией, ацидозом.
3. Паралитическое расширение сосудов. Результат - гипотония

Регуляция сосудистого тонуса
В динамике от сепсиса до септического шока имеет место уход от центральных  и преобладание местных эндотелиальных и метаболических механизмов регуляции сосудистого тонуса.
Возможные объяснения

• Сердечно-сосудистый центр с его барорефлексом работает более эффективно на уровнях давления выше 125/95 мм.рт.ст.
• Катехоламины при повреждении эндотелия и гладкомышечных клеток не эффективны.
• Прекапиллярные артериолы рефрактерны к симпатическому контролю и реагируют на биохимические метаболиты и кислородные сенсоры.
• Во всех стадиях центральная система регуляции -  ренин-ангиотензин-альдостероновый контур, работающий в диапазоне АД ниже 100/60 мм рт. ст.

Системная «агрессивная», неконтролируемая клеточная и гуморальная воспалительная реакция, эндогенная интоксикация, эндотелиальная недостаточность, гипотония, многоуровневая  дизрегуляция  приводят к мультиорганной дисфункции.

• ССВО(SIRS)
• температура > 38 или < 36 град. 
• ЧСС > 90 уд/мин.             
• ЧДД > 20 в мин. (PaCO2 < 32 мм рт. ст.)
• Лейкоцитоз > 12x109 или < 4x109   или более  10 % незрелых форм                          

Сепсис – наличие очага инфекции и двух и более признаков ССВО
Тяжелый сепсис – сепсис и органная  дисфункция , гипотензия, нарушение тканевой перфузии(гиперлактатемия, олигурия, нарушение сознания
Септический шок – признаки тканевой и органной гипоперфузии, гипотензия не устраняемая инфузионной. поддержкой и вазопрессорами. 
Дополнительные определения
СПОН  - дисфункция двух и более систем
Рефрактерный шок – сохраняющееся артериальная гипотензия, не смотря на адекватную инфузионную терапию и введение катехоламинов.
1. Дистерморегуляционный синдром
2. Нарушение гемодинамики
3. ОРДС
4. Гемический синдром (анемия, лейкоцитоз, увеличение незрелых форм нейтрофилов, гипопротеинемия, лимфоцитопения, гипогликемия, коагулопатия)
5. Септическое метастазирование
6. Гепатоспленомегалия
7. Септическая энцефалопатия
 Диагноз : ССВО – 2 и более + 3-4 клинических признака

• Прокальцитонин
• СРБ
• TNF a, IL-6, IL-8
• IL-4, IL-10, IL-11, IL-13
• TNFa – септический шок
• IL- 8 - длительное течение, ОРДС, ДВС
• IL-6  - молниеносное  течение сепсиса         

                                                                         (Миронов П. И., Руднов В.А., 1999)

ССВО (SIRS) – кардиоваскулярная органная дисфункция, апоптоз АВС (CARS)
1. Больные, тяжесть состояния которых определяется основным заболеванием
2. Больные с благоприятным ответом на терапию
3. Больные с молниеносной формой
4. Больные с постепенно нарастающей клиникой сепсиса с исходом в СПОН

Доказательность рекомендаций (категорий)
А. Основанные по крайней мере на двух исследований первого уровня
В. Основанные на одном исследовании первого уровня
С. Основанные на исследовании второго уровня
D. Основанные на исследовании третьего уровня
Е. Основанные на исследовании четвертого и пятого уровня

• Полноценная хирургическая санация очага инфекции (А)
• Антимикробная терапия (С)
• Гемодинамическая поддержка (Д, С)
• Респираторная поддержка (А)
• Нутритивная поддержка (С)
• Контроль гипогликемии (С)
• Кортикостеройды (В)
• Активированный протеин С (дротрекогин-альфа, зигрис) (А)
• Иммунозаместительная терапия (А)
• Профилактика тромбоза глубоких вен (А)
• Гемофильтрация (С)
• Профилактика стресс-язв (В)

• Хирургическое вмешательство должно быть немедленно выполнено после гемодинамической стабилизации;
• Диагноз интраабдоминальной инфекции должен быть подтвержден данными УЗИ, КТ.
• Выявление абсцесса внутри брюшной полости требует черезкожного дренирования;
• При невозможности установить точную локализацию, показана лапаротомия;
• Хирургическое вмешательство показано, если необходим контроль наличия перитониальной контаминации;
• Если отсутствует эффект от лечения и прогрессирует органная недостаточность, то показана релапаротомия по требованию (on demand);
• Плановая релапротомия показана при ишемии кишечника, панкреонекрозе (second look);
• Инфицированный венозный катетер должен быть удален, хотя нет доказательств, что перестановка катетера снижает риск катетер-индуцированного сепсиса. Катетер должен быть заменен, если есть доказательство его инфицирования, признаки воспаления, нагноение место пункции кожи;
• В случаи перфорации полого органа резекция его повышает риск потенциальных осложнений;
• Наложение колоностомы или первичный анастомоз одинаково  эффективны и все зависит от тяжести состояния пациента, сопутствующей патологии, степени и длительности перитониальной контаминации, опыта хирурга.

Проводится с первых часов поступления больного или постановки диагноза сепсиса, носит системный, деэскалационный характер до момента идентификации изолята.
Состоит из инфузионной поддержки и использования вазопрессоров. Инфузионная терапия принадлежит к первоначальным мероприятиям поддержание гемодинамики и прежде всего сердечного выброса. Основная задача  инфузионной терапии является: восстановить адекватную тканевую перфузию, нормализовать клеточный метаболизм, коррекция расстройств гомеостаза, снижения концентрации медиаторов воспаления и токсических метаболитов. В рамках ранней целенаправленной терапии сепсиса практически с одинаковым результатом применяются коллоидные и кристаллоидные  растворы. Низкое перфузионное давление требует включение препаратов повышающих сосудистый тонус (норадреналин, допамин). Препарат выбора норадреналин.
Гипоксия и высокообъемная вентиляция легких увеличивают выброс цитокинов. Поэтому больным сепсисом показана респираторная поддержка при условии дыхательного объема не более 6 мл/ кг массы тела при сатурации не менее 93%.

Доказано, что раннее питание при сепсисе уменьшает гиперметаболический синдром, способствует быстрейшему восстановлению работы ЖКТ, уменьшает показатель летальности.

Высокий уровень гликемии и потребность в инсулинотерапии является фактором неблагоприятного течения сепсиса. При уровне гликемии более 6,1 ммоль/л должна проводиться коррекция инсулином (в дозе 0,5 – 1 ЕД/час). При выполнении данного алгоритма регистрируется повышение выживаемости пациентов с сепсисом.
Применяют при развитии септического шока. Гидрокортизон  в дозе 300 мг/сутки на 4-6 приемов не более 5 суток.

Одним из характерных проявлений сепсиса является нарушение коагуляции(активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза), которые в конечном итоги приводят к нарушению тканевой перфузии. Действие АПС на систему воспаления реализуется через несколько механизмов:

• Снижение присоединения селектинов к лейкоцитам, что позволяет сохранить целостность эндотелия;
• Снижение высвобождения цитокинов из моноцитов;
• Блокирование выброса TNFa;
• Ингибирование выработки тромбина, который потенциирует воспалительный ответ.

Введение АПС в дозировки 24мкг/кг/час в течении 96 часов снижает риск летального исхода на 19,4%.

Целесообразность введения внутривенного иммуноглобулина состоит в :
1.    Он ограничивает избыточное действие цитокинов;
2.    Повышает клиренс эндотоксинов и стафилококкового суперагента;
3.    Устранить анергию;
4.    Усилить эффект беталактамных антибиотиков.
Стандартная доза 3-5 мл/кг/сутки в течении 72 часов подряд.

С этой целью используют низкомолекулярные гепарины.
Это направление играет роль в благоприятном исходе при лечении больных сепсисом. Частота возникновения язв может достичь 52,8%. Наиболее лучшим средством считается ингибиторы протонной помпы.
Таким образом, терапия сепсиса должна проводиться методами прошедшими определенный уровень доказательной медицины. Что не доказано, то не показано.