Сайт доктора медицинских наук, профессора

Гарбузенко Дмитрия Викторовича

& Garbuzenko Dmitry Victorovich, Doctor of Medicine, professor

Chirurgus mente prius et oculis agat, quam armata manu!
Змея
Главная
Resume
Список публикаций
Изобретения
Статьи
Лекции
Полезная информация
Врачебные советы




МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПЕРЕСТРОЙКА ПЕЧЁНОЧНОГО СОСУДИСТОГО РУСЛА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

Гарбузенко Д.В. Морфофункциональная перестройка печёночного сосудистого русла в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени // Терапевтический архив – 2014. – Т. 86, № 2. – С. 90-95.
При цитировании статьи ссылка на автора обязательна!

СЭК – синусоидальные эндотелиальные клетки
NO – оксид азота
eNOS – эндотелиальная синтаза оксида азота
Akt - протеинкиназа В
ЗКП - звёздчатые клетки печени
PAF – фактор активации тромбоцитов
PDGF - тромбоцитарный фактор роста
HGF – гепатоцитарный фактор роста
VEGF - фактор роста сосудистого эндотелия
IGF - инсулиноподобный фактор роста
TGF - трансформирующий фактор роста
EGF - эпидермальный фактор роста
FGF - фактор роста фибробластов
CTGF - фактор роста соединительной ткани
HIF - гипоксия-индуцибельный фактор
ROS - реактивные формы кислорода
PIGF - плацентарный фактор роста
TNF - фактор некроза опухолей


Портальная гипертензия может встречаться при различных заболеваниях, сопровождающихся повышением давления в системе воротной вены. Она характеризуется рядом тяжёлых осложнений, среди которых наиболее частым и опасным являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. При циррозе печени в основе присущих ей гемодинамических нарушений лежит повышение печёночного сосудистого сопротивления портальному кровотоку. Последующее формирование естественных портосистемных шунтов и развитие гипердинамического циркуляторного статуса являются следствием сложных процессов ангиогенеза, сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции, способствуя дальнейшему прогрессированию портальной гипертензии.
Считается, что главным местом сопротивления портальному кровотоку при 
циррозе печени служат патологически изменённые синусоиды. Выстилающие их эндотелиальные клетки (СЭК) активируются и приобретают сосудосуживающий фенотип. В этой ситуации чувствительность СЭК к эндогенным вазоконстрикторам, в частности, эндотелину, норадреналину, ангиотензину II, вазопрессину, лейкотриенам, тромбоксану А2 повышается, а производство ими оксида азота (NO), наиболее изученного вазодилататора, участвующего в регуляции печеночного сосудистого тонуса, наоборот, снижается. Причина может заключаться в недостаточной активности эндотелиальной синтазы NO (eNOS) из-за повышенного взаимодействия её молекулы с кавеолином-1. Кроме того, стимуляция эндотелином-1 киназ рецепторов, сопряженных с G-белками класса 2, приводит к ингибированию фосфорилирования протеинкиназы В (Akt) и гипопродукции NO.
Одним из главных факторов дисфункции эндотелия синусоидов при 
циррозе печени является внутрипеченочный оксидативный стресс, способствующий уменьшению экспрессии eNOS и биодоступности NO, Например, циклооксигеназа, участвуя в синтезе тромбоксана А2, также как и избыточная стимуляция Rho-киназы, ингибируют фосфорилирование Akt в эндотелиальных клетках, существенно подавляя Akt-eNOS сигнализацию. Асимметричный диметиларгинин, угнетая активность eNOS, вызывает генерацию пероксинитрита, а пониженная экспрессия тетрагидробиоптерина способствует продукции eNOS вместо NO кислорода. Кроме того, сообщалось, что возможной причиной недостаточной биодоступности NO могут быть редукция активности "NO-сберегающего фермента" супероксиддисмутазы и повышение сывороточного уровня  гомоцистеина вследствие уменьшения экспрессии ферментов цистатионин--лиазы и цистатионин--синтазы.
Важная роль в синусоидальной микроциркуляции при 
циррозе печени придаётся активированным звёздчатым клеткам печени (ЗКП) и их паракринному взаимодействию с СЭК. В данной патологической ситуации нарушение структуры и функции ЗКП сопровождается потерей накоплений ретиноидов и трансформацией их в миофибробласты. Активированные ЗКП начинают выполнять роль перицитов, что подтверждается экспрессией ими таких фенотипических маркеров этого типа клеток как α-гладкомышечный актин, десмин, NG2, глиальный фибриллярный кислый протеин, появлением или увеличением на их поверхности числа рецепторов для факторов роста, цитокинов и эндотелина, а также ряда молекул клеточной адгезии.
Располагаясь в субэндотелиальном пространстве Диссе между СЭК и гепатоцитами, ЗКП благодаря своим длинным ветвящимся цитоплазматическим отросткам, простирающимся вдоль и вокруг синусоидов, контактируют с нервными окончаниями, содержащими такие нейропептиды как субстанция P, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, холецистокинин, нейротензин, NO, кальцитонин ген-связанный пептид и нейропептид Y. Ряд вазоактивных веществ способны регулировать тонус ЗКП. Причём, если эндотелин-1, субстанция P, ангиотензин II, норадреналин, простагландин F2, тромбоксан А2, фактор активации тромбоцитов (PAF), тромбин вызывают их констрикцию, то NO, ацетилхолин, вазоактивный интестинальный пептид, монооксид углерода, сероводород, простагландин Е2 и адреномедуллин содействуют расслаблению этих клеток.
В сокращении ЗКП принимает участие миозин II типа, а сам процесс регулируется как Ca2+- зависимыми, так и Ca2+-независимыми механизмами. При Ca2+-зависимом пути фосфорилирование лёгких цепей миозина происходит с помощью киназы лёгких цепей миозина, активированной в ответ на увеличение концентрации внутриклеточного Ca2+ ([Са2+]i) и последующего формирования Ca2+/кальмодулинового комплекса. С другой стороны, два Ca2+ независимых пути связаны с ингибированием активности фосфатазы лёгких цепей миозина посредством активации Rho-киназы и протеинкиназы С.
К модуляторам тонуса ЗКП, прежде всего, относятся мощные вазоконстрикторы - эндотелины. Это семейство трёх гомологичных олигопептидов, являющихся продуктами протеолиза их предшественника "большого эндотелина" под влиянием эндотелинпревращающего фермента. Они действуют через два типа рецепторов (А и В), сопряжённых с G белком, которые хорошо выражены в ЗКП. Наиболее изученным является эндотелин-1, основным местом синтеза которого при 
циррозе печени служат чувствительные к нему активированные ЗКП. Стимуляция рецепторов эндотелина типа А приводит к их сокращению и пролиферации. Аналогичным действием обладает и ангиотензин II. Его синтез ЗКП при циррозе печени увеличивается в результате повышенной экспрессии ангиотензин-превращающего фермента. Констрикция ЗКП также может быть обусловлена уменьшением продукции и/или биодоступности NO в цирротически изменённой печени. Напротив, гиперпродукция монооксида углерода клетками Купфера в результате паракринного влияния как на ЗКП, так и СЭК, вызывает расширение синусоидов и, таким образом, уменьшение печёночного сосудистого сопротивления.
Повышенная подвижность и миграция ЗКП при 
циррозе печени приводит к увеличению плотности покрытия ими синусоидов, способствуя их ремоделированию. Важную роль в этом процессе играет изменение структуры мембраны ЗКП. Пространственно управляемая полимеризация актина лежит в основе клеточной подвижности и отвечает за формирование клеточных протрузий - ламеллиподий, а также филлоподий, образованных радиально ориентированными пучками актиновых филаментов, встроенных в ламеллиподии. Семейство Rho гуанозинтрифосфатаз, включающее RhoA (Rho), Rac1 (Rac) и Cdc42, регулирует формирование этих структур. Было показано, что если Rac способствует миграции ЗКП за счёт образования филлоподий, то Rho вызывает устойчивость к ингибирующему действию NO, а также восстанавливает хемотаксический ответ на тромбоцитарный фактор роста (PDGF) при отсутствии функциональной Rac.
Ключевую роль в пролиферации, миграции, подвижности и рекрутинге ЗКП играет PDGF. Он секретируется СЭК и связывается со своим родственным рецептором (PDGFR-β), расположенном на перицитах, в частности, за счет сигнального пути эфрин-B/EphB4. Причём, если стимуляция Raf-1 киназы, MEK киназы и внеклеточных сигнал регулируемых киназ ERK, вызванная активацией PDGFR-β, приводит к пролиферации ЗКП, то фосфатидилинозитол-3-киназы - к хемотаксису. Кроме того, было показано, что трансмембранный рецептор нейропилин-1 также способствует хемотаксическому ответу на PDGF.
Активированные ЗКП служат богатым источником полипептидов, эйкозаноидов, а также различных других малых молекул с паракринной, юкстакринной, аутокринной функцией или хемоаттрактантной активностью, к которым относятся:
  • полипептиды, которые усиливают пролиферацию аутокринным и паракринным способом: гепатоцитарный фактор роста (HGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), эндотелин-1, инсулиноподобный фактор роста (IGF)-II, и, возможно, трансформирующий фактор роста (TGF)-α, эпидермальный фактор роста (EGF) и кислотный фактор роста фибробластов (aFGF);
  • члены суперсемейства TGF-β;
  • нейротрофины;
  • гемопоэтические факторы роста, такие как эритропоэтин.
При повреждении печени активированные ЗКП пролиферируют и мигрируют в зоны воспаления и некрозов гепатоцитов, продуцируя избыточное количество компонентов внеклеточного матрикса. Ведущими субстанциями, регулирующими этот процесс, являются TGF-β1, PDGF, а также фактор роста соединительной ткани (CTGF) и FGF.
В целом, существует три основных источника фиброгенных клеток в печени:
1) эндогенные (резидентные) фибробласты или миофибробласт-подобные клетки, в основном, представленные активированными ЗКП и портальными фибробластами;
2) клетки, полученные в результате так называемого эпителиально-мезенхимального транзита, который может приводить к трансдифференцировке паренхиматозных клеток;
3)  гемопоэтические и мезенхимальные стволовые клетки костного мозга.
В 1983 году A.M. Rappaport и соавт. одни из первых описали коллатеральную микроциркуляцию в цирротически изменённой печени. В настоящее время патологический ангиогенез хорошо охарактеризован как при экспериментальном фиброзе печени, так и в клинике у больных хроническими вирусными и аутоиммунными заболеваниями печени, неалкогольным стеатогепатитом.
Ангиогенез – это сложный физиологический процесс образования новых кровеносных сосудов из ранее существующих. Он происходит посредством активации эндотелиальных клеток, экспрессии в них протеаз, разрушения внеклеточного матрикса, пролиферации, миграции и образования эндотелиальными клетками первичных высокопроницаемых сосудистых структур, которые после стабилизации и «взросления» за счет привлечения перицитов и гладкомышечных клеток, трансформируются в трехмерную сосудистую сеть.
Основным индуктором ангиогенеза, как в физиологических условиях, так и при различных патологических состояниях, является гипоксия. Клетки реагируют на недостаток кислорода несколькими механизмами, в том числе накоплением гипоксия-индуцибельных факторов (HIFs), что стимулирует экспрессию ангиогенных факторов роста. Семейство HIFs включает три α субъединицы, которые сопряжены с общей β субъединицей (HIF-1β). Если HIF-1α выражен повсеместно, то HIF-2α обнаружен в ограниченном типе клеток, в частности, в сосудистых эндотелиоцитах, гепатоцитах, пневмоцитах II типа и макрофагах. Роль HIF-3α в гипоксических состояниях изучена плохо.
NADPH оксидаза является важным медиатором ангиогенной сигнализации. Отмечалось, что её повышенная экспрессия в результате фосфорилирования цитозольного компонента p47phox приводит к увеличению формирования реактивных форм кислорода (ROS), что способствует индукции HIF-1α, активации рецепторов VEGF (VEGFR) и трансактивации рецепторов EGF [24].
Недавно была показана важная роль микроРНК в регуляции клеточного ответа на гипоксию. В частности, Let-7 и miR-103/107 посредством таргетинга белка argonaute 1 способствуют индукции VEGF.
К наиболее исследованным ангиогенным факторам роста относится семейство VEGF, состоящее из пяти гомологов: VEGF-A,-B,-C,-D и плацентарного фактора роста (PIGF). VEGF стимулирует как физиологический, так и патологический ангиогенез. Все представители этого семейства соединены с различными родственными им рецепторами: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1), VEGFR-3 (Flt-4), из которых только первые два отвечают за передачу ангиогенных сигналов. При этом связывание VEGF-A с VEGFR-2 и повышение проницаемости сосудов посредством NO являются механизмами, запускающими процессы ангиогенеза и васкулогенеза.
В отличие от VEGF, PIGF соединённый с VEGFR-1, индуцирует исключительно патологический ангиогенез, прямо или опосредовано влияя на многочисленные типы клеток, в том числе эндотелиоциты. Кроме того, предполагается, что нарушая связь VEGF с VEGFR-1, PIGF делает VEGF более доступным к соединению с VEGFR-2. Поскольку как PIGF, так и VEGF индуцируют фосфорилирование тирозиновых остатков VEGFR-1, можно предположить, что именно через него они передают определенные ангиогенные сигналы.
Разные механизмы лежат в основе синергизма между PIGF и VEGF. PIGF активирует VEGFR-1 и индуцирует межмолекулярное взаимодействие VEGFR-1 и VEGFR-2, укрепляя связь последнего с VEGF. PIGF, как субъединица PIGF/VEGF гетеродимеров, вызывает образование VEGFR-1/2 гетеродимеров, которые трансфосфорилируют друг друга в ходе интрамолекулярной реакции. Кроме того, продуцируя PIGF, эндотелиальные клетки способствуют увеличению своей чувствительности к VEGF. Помимо эндотелиоцитов секретировать PIGF способны и соседние стромальные или воспалительные клетки.
PIGF может непосредственно воздействовать на гладкомышечные клетки, экспрессирующие VEGFR-1, и косвенно влиять на их пролиферацию и миграцию через высвобождение цитокинов активированными эндотелиальными клетками. Это приводит к рекрутингу гладкомышечных клеток вокруг образующихся сосудов, делая их зрелыми, прочными и герметичными.
PIGF также мобилизует VEGFR-1-позитивные гемопоэтические прогениторные клетки из костного мозга и, опосредованно, через повышенную экспрессию VEGF, рекрутирует VEGFR-2-позитивные эндотелиальные прогениторные клетки в ишемические ткани. Кроме того, PIGF является хемоаттрактантом для моноцитов и макрофагов, которые экспрессируют VEGFR-1.
Стимулировать ангиогенез также способны члены семейства FGF. Клеточный ответ на FGFs происходит через специфическое связывание с рецепторами FGF (FGFR), обладающими внутренней тирозинкиназной активностью. Димеризация FGFR является предпосылкой для фосфорилирования и активации сигнальных молекул при участии гепарин-связывающих белков. Это вызывает миграцию, пролиферацию, дифференцирование клеток и разрушение внеклеточного матрикса. Следует отметить, что если члены семейства VEGF задействованы, главным образом, в формировании капилляров, то FGFs вовлечены, прежде всего, в артериогенез.
Хотя ангиогенный эффект PDGF не столь выражен, как VEGF, PIGF и FGF, исследования in vivo показали, что он может стимулировать формирование кровеносных сосудов и регулировать их тонус.
В координации ангиогенных процессов важную роль играют экспрессируемый эндотелиальными клетками тирозинкиназный рецептор Tie2 (Tek) и его лиганды ангиопоэтины. Ангиопоэтин первого типа индуцирует миграцию и ингибирует апоптоз эндотелиоцитов, а также стимулирует формирование их ростка, способствуя стабилизации сосудов. При этом в обусловленную им активацию Akt и митоген-активируемых протеинкиназ (p42/p44 MAPK, или ERK2 и ERK1) и последующую модуляцию миграции эндотелиальных клеток и ангиогенез непосредственно вовлечена NADPH оксидаза. Напротив, ангиопоэтин второго типа посредством смещения эндотелиальных клеток от устойчивого состояния до пролиферативного фенотипа вызывает сосудистую дестабилизацию. Вместе с тем, при наличии VEGF он может также стимулировать ангиогенез.
Интегрины αVβ3 и αVβ5, рецепторы клеточной адгезии, являются положительными регуляторами ангиогенеза. Они принимают участие в миграции эндотелиальных клеток, их пролиферации и образовании новых кровеносных сосудов.
Белок клеточной адгезии эндотелия сосудов VE-кадгерин способствует межклеточному контакту во время неоваскуляризации и управляет проходом молекул через эндотелиальную выстилку.
Тромбоспондин-1 является одним из пяти известных тромбоспондинов - адгезивных белков, регулирующих взаимодействие клеток между собой и с внеклеточным матриксом. При прогрессировании 
цирроза печени его экспрессия усиливается, соответствуя тяжести фиброза и сильно коррелируя с выраженностью ангиогенеза. Вместе с тем, точная роль тромбоспондина-1 в этом процессе не определена. Он может функционировать и как ингибитор, и как промотор ангиогенеза, что зависит от его концентрации, а также от типа и числа рецепторов, представленных на поверхности эндотелиальных клеток.
Ангиостатин - продукт деградации плазминогена и эндостатин - C-терминальный фрагмент коллагена XVIII типа ингибируют индуцированную VEGF и FGF миграцию циркулирующих эндотелиоцитов без вмешательства в ключевой внутриклеточный сигнальный каскад, вовлеченный в миграцию и пролиферацию клеток.
Толл-подобный рецептор 4, служащий для распознавания бактериального липополисахарида, экспрессируется СЭК и при 
циррозе печени вовлечён в ассоциированный с фиброзом ангиогеннез. Эти свойства он проявляет через родственный цитозольный адаптерный белок MyD88, который участвует в продукции внеклеточной протеазы, регулирующей инвазивную способность СЭК.
Печёночная апелиновая система (апелин/APJ-рецептор) является связующим звеном между хроническим воспалением и последующими фиброгенными и ангиогенными процессами, происходящими при 
циррозе печени. Было показано, что с одной стороны гипоксия и воспаление инициируют печеночную экспрессию APJ, с другой – его активация опосредует индукцию профиброгенных генов, пролиферацию ЗКП и секрецию проангиогенных факторов.
Аквапорин-1, представитель семейства интегральных мембранных белков, формирующих поры в мембранах клеток, избыточно экспрессируется в цирротически изменённой печени и стимулирует ангиогенез путем повышения эндотелиальной инвазии.
Известно, что хемокины подсемейства CXC принимают участие в ангиогенезе. Причём, если ELR-положительные хемокины его стимулируют, то ELR-отрицательные – подавляют.
Нейропилины (1 и 2) представляют собой трансмембранные рецепторы с большими внеклеточными доменами, которые взаимодействуют с секретируемыми семафоринами 3 класса, а также с VEGF и его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. В сосудистом русле нейропилин-1 экспрессируется, главным образом, в артериальном эндотелии, тогда как, нейропилин-2 - в венозном и лимфатическом. Несмотря на то, что нейропилины хорошо выражены в местах как физиологического, так и патологического ангиогенеза, их роль в этом процессе до конца не изучена.
Проявления патологического ангиогенеза при хронических заболеваниях печени существенно отличаются от соответствующих процессов в других органах и тканях, что объясняется рядом причин:
  • уникальным фенотипическим профилем и функциональной ролью активированных ЗКП и других печёночных миофибробластов;
  • наличием двух различных капиллярных структур, а именно, синусоидов, имеющих фенестрированный, лишенный базальной мембраны эндотелий, и сосудов, выстланных непрерывным эндотелием;
  • существованием ангиопоэтин-подобного белка 3 (ANGPTL3), специфичного для печени ангиогенного фактора.
При этом выделяют два основных пути формирования новых кровеносных сосудов во время развития цирроза печени (см. рисунок).

печёночный ангиогенез
Два пути ангиогенеза при развитии цирроза печени.

Один из них связан с повышенной экспрессией проангиогенных факторов роста, цитокинов и матриксных металлопротеиназ на фоне хронического воспаления. Провоспалительные медиаторы, вырабатываемые клетками Купфера, тучными клетками, а также лейкоцитами, могут проявлять ангиогенный ответ за счёт индукции и увеличенной транскрипционной активности HIF-1α.
Считается, что в обычном состоянии макрофаги непосредственного участия в ангиогенезе не принимают. Напротив, при 
циррозе печени активированные клетки Купфера способствуют образованию новых кровеносных сосудов через выработку ими цитокинов, ROS и PAF. Причём секретируемый ими фактор некроза опухолей (TNF)-α, через путь МАРК/ERK вызывает миграцию клеток, а также регулирует апоптоз и ангиогенез. Увеличение ROS в печени стимулирует ангиогенез за счёт повышенной экспрессии TNF-α, NO, HIF-1 и VEGF. PAF, активируя ядерный фактор транскрипции NF-кВ, содействует выработке VEGF. Тучные клетки участвуют в образовании новых кровеносных сосудов посредством продукции ими гепарина, гистамина, триптазы, цитокинов (TGF-β1, TNF-α, интерлейкинов) и VEGF. Также описана их способность увеличивать число СЭК in vitro. При хроническом воспалении печени отмечена повышенная экспрессия хемокинов, которая регулируется провоспалительными цитокинами, факторами роста, протеазами и продуктами оксидативного стресса. Благодаря этому лейкоциты за счёт экстравазации могут проникать в ткань печени, где продуцируют такие ангиогенные факторы как VEGF, PIGF, PDGF, FGF, TGF-β1, EGF, ангиопоэтин второго типа и различные интерлейкины.
Гипоксия, вызванная стимуляцией HIF-1α, активирует ЗКП, что приводит к выработке различных ангиогенных и фиброгенных факторов (PIGF, VEGF, NO, HGF, PDGF), содействуя развитию как ангиогенеза, так и прогрессированию фиброза печени. С другой стороны, диффузный фиброз, формирование узлов регенерации, а также капилляризация синусоидов вызывают увеличение печёночного сосудистого сопротивления и ухудшают доставку кислорода клеткам печени. Накопление HIFs, в частности HIF–1α, повышает экспрессию VEGF и ангиопоэтина первого типа и их родственных рецепторов на активированных ЗКП. Это приводит к рекрутингу и стимуляции СЭК, что стабилизирует новообразованные сосуды и обеспечивает их прочность. В свою очередь, СЭК вырабатывают PDGF и TGF-β, способствуя вербовке и миграции ЗКП - процессу, который включает в себя ROS-опосредованную активацию внеклеточных сигнал регулируемых киназ ERK и c-Jun-NH2-терминальной протеинкиназы (JNK) с последующим HIF-1α-зависимым синтезом VEGF.
Соответственно, выделяют две патоморфологические фазы ангиогенного процесса при развитии 
цирроза печени. Первоначально образование сосудов происходит в формирующихся неполных септах, где сопутствующая экспрессия VEGF, Flk-1 и Tie-2 ограничена активированными ЗКП. На более позднем этапе ангиогенез встречается в больших мостовидных септах, а проявления этой проангиогенной панели определяются в СЭК и направлены на стабилизацию новообразованных сосудов. Причём одни из них располагаются вокруг и внутри фиброзных септ и, вероятно, необходимы для компенсации недостаточного кровотока в печени. Другие, формирующие внутрипечёночные портокавальные шунты, несут кровь в обход синусоидов. Из-за снижения доставки кислорода и питательных веществ к тканям печени и ограничения свободного обмена между гепатоцитами и синусоидами они могут привести к её дисфункции, несмотря на свою декомпрессивную роль.
В последние годы было установлено, что эндотелиальные клетки-предшественники, произведённые стволовыми клетками костного мозга, способны вызывать in situ неоваскуляризацию как в физиологических, так и патологических условиях (постнатальный васкулогенез). В частности, они могут усиливать ангиогенез у больных 
циррозом печени, стимулируя СЭК посредством секреции факторов с паракринной функцией, таких как PDGF и VEGF. Однако, их ангиогенная способность у данной категории пациентов значительно снижена, особенно при тяжёлых нарушениях функции печени. Возможно, это связано с тем, что хроническое воспаление стимулирует выпуск ангиогенных факторов резидентными ЗКП и СЭК, и подавляет мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников костного мозга в кровоток.
Таким образом, помимо грубых структурных изменений в цирротически изменённой печени, связанных с диффузным фиброзом и формированием узлов регенерации, важную роль в повышении печёночного сосудистого сопротивления портальному кровотоку играет эндотелиальная дисфункция и нарушение паракринного взаимодействия между активированными ЗКП и СЭК, а также ремоделирование и капилляризация синусоидов. При этом, развитие внутрипечёночного ангиогенеза можно рассматривать как компенсаторный механизм, направленный на декомпрессию портальной системы. Вместе с тем, новообразованные сосуды, несущие кровь в обход синусоидов, не способны обеспечить кислородом и питательными веществами ткани печени, что приводит к прогрессированию заболевания. Всесторонняя оценка морфофункциональных изменений печёночного русла при формировании 
цирроза печени позволит разработать новые методы коррекции характерных для него гемодинамических нарушений, в частности, повысить эффективность лечебных мероприятий, направленных на профилактику осложнений портальной гипертензии.


Яндекс.Метрика