farmakoterapia

Гарбузенко Д.В. Фармакотерапия портальной гипертензии
// Клинич. медицина - 2004. - № 3. - С. 16-20.
При цитировании статьи ссылка на автора обязательна!

Портальная гипертензия является ведущим синдромом, характерным для цирроза печени, основным клиническим проявлением которого является варикозное расширение вен пищевода и желудка. Патогенез расстройств портальной гемодинамики сложен и до конца не изучен.
Изменение архитектуры печени вследствие диффузного фиброза и сформировавшихся узлов регенерации, а также нарушение метаболизма местно действующих вазоактивных веществ: оксида азота и эндотелина-1, вырабатываемых синусоидальными клетками, способствуют повышению портального сосудистого сопротивления. Как следствие, предсуществующие коллатеральные вены расширяются, формируя портокавальные шунты. Вместе с тем, нормализация портального давления не наступает. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления, что приводит к хронизации портальной гипертензии.
Спланхническое полнокровие, вследствие вазодилятации и внутриорганного венозного застоя, снижает эффективный объём крови. Развивается тенденция к артериальной гипотонии, что вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, высвобождение натрий-уретического фактора, повышение выработки норадреналина. Однако, как показали исследования, чувствительность сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам при портальной гипертензии значительно снижена. Причиной гипердинамического состояния внутриорганного кровотока могут быть поступающие через сеть естественных портокавальных шунтов вазоактивные вещества, такие как глюкагон, простагландины, аденозин, желчные кислоты и др., а также бактериальный липолисахарид, обычно устраняемый печенью.
Известно, что портопечёночный градиент давления у больных циррозом печени определяется двумя факторами:
1) портальным сосудистым сопротивлением;
2) резистентностью в коллатеральной сети.
Исследования показали, что его увеличение до 12 мм рт. ст. способствует формированию пищеводно-желудочных варикозов, при дальнейшем повышении - резко возрастает риск развития кровотечения из них.
В идеале развития портальной гипертензии можно избежать, например, путём воздействия на процесс фиброгенеза. Несмотря на то, что этот вопрос интенсивно изучается, говорить о каких-либо конкретных клинических результатах ещё рано.
На практике препараты, выбранные для фармакотерапии портальной гипертензии, должны либо уменьшать спланхническое полнокровие и, соответственно, портальный кровоток, либо редуцировать печёночное сосудистое сопротивление. Кроме того, риск побочных реакций на фоне лечения не должен превышать опасность самого кровотечения. Критерием эффективности проводимой терапии в настоящее время считается снижение портопечёночного градиента давления ниже 12 мм рт. ст. или более, чем на 20 % от исходного.
Несмотря на то, что исследовано большое количество групп препаратов для профилактики и лечения варикозных кровотечений, лишь немногие из них нашли клиническое применение и будут рассмотрены в настоящем обзоре.
Вазопрессин (антидиуретический гормон) - одно из наиболее изученных лекарственных средств для лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Он представляет собой пептидный нейрогормон, синтезируемый крупноклеточными ядрами гипоталямуса и депонируемый в гипофизе. При взаимодействии со специфическими V1 рецепторами гладкой мускулатуры артерий, в частности, артериол органов брюшной полости, вазопрессин вызывает их сокращение. Антидиуретический гормон способствует снижению кровотока в воротной вене на 55 %, портального давления на 35 %, а портопечёночного градиента давления не менее, чем на 50 %, что коррелирует с уменьшением давления в пищеводных варикозах. Вместе с тем отмечалось, что на фоне гиповолемии эффективность препарата намного ниже, чем в стабильном состоянии. Наличие нежелательных системных сосудистых реакций вазопрессина (артериальная гипертензия, ишемия миокарда, спазмы кишечника и др.) способствовало разработке аналогов, у которых они менее выражены. Одним из них является терлипрессин (триглицил-лизин вазопрессин) - синтетический полипептид пролонгированного действия. Так же было выявлено, что сочетанное применение вазопрессина и нитроглицерина не только препятствовало отрицательному кардиоваскулярному действию вазопрессина, но и повышало его эффективность.
Органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат), являясь потенциальными вазодилататорами с преимущественным влиянием на венозную систему, действуют на специфические нитратные рецепторы гладкомышечного слоя стенки сосудов, вызывая их расслабление. Исследования показали, что они достаточно эффективны как для профилактики, так и лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, при этом без какого-либо побочного влияния на функцию печени. Назначение нитратов в высоких дозировках, вызывающих артериальную гипотонию, способствует редукции портального венозного сопротивления и расширению портосистемных коллатералей вследствие стимуляции "барорецепторов высокого давления". Напротив, их низкие дозы снижают портальное давление за счёт уменьшения притока крови в систему воротной вены, возникшего в результате рефлекторной спланхнической вазоконстрикции в ответ на венозный застой. Вместе с тем, негативное действие нитратов на функцию почек у больных циррозом печени (снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, задержка натрия и воды), развитие толерантности к ним при длительном приёме, а также трудности подбора оптимальной дозировки, делают вопрос о применении их в качестве монотерапии портальной гипертензии спорным, требующим дальнейших клинических испытаний.
Как известно, нервная регуляция сосудов внутренних органов осуществляется симпатическими нервными волокнами. При этом a-адренергические средства, действуя местно, вызывают вазоконстрикцию, тогда как b-адренергические препараты - дилатацию. Блокада b-адренорецепторов оказывает неограниченное a-адренергическое влияние, способствуя сужению артериол внутренних органов. Это и, возможно, уменьшение сердечного выброса являются причиной редукции портального притока. Первым из неселективных b-адреноблокаторов для профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода был применён пропранолол. В настоящее время его влияние на гемодинамику у больных циррозом печени хорошо изучено. Так блокада b-адренорецепторов посредством пропранолола приводит к вазоконстрикции, не только в спланхническом артериальном ложе, но также в портосистемных коллатералях, уменьшая в них кровоток и давление в пищеводных варикозах. b-адреноблокаторы редуцируют кровоток печени, слизистой желудка. Несмотря на увеличение активности ренина и уменьшение перфузии почек, их дисфункция при приёме пропранолола встречается редко.
Многочисленные литературные данные позволяют говорить, что неселективные b-адреноблокаторы являются препаратами выбора при профилактике кровотечений из варикозно расширеных вен пищевода у больных циррозом печени. Однако, их клинический эффект на портальную гипертензию вариабелен. В ряде исследований портопечёночный градиент давления не снижался больше, чем на 20%. Недостаточная чувствительность к неселективным b-адреноблокаторам может наблюдаться у больных пожилого возраста, пациентов, имевших в анамнезе варикозные кровотечения, при нарушении функции печени. В отдалённом периоде уменьшение лечебного эффекта пропранолола отмечено у 50-70 % больных. Это важно, поскольку только из продолжительного действия препарата можно извлечь позитивный результат. Кроме того, блокада b-адренорецепторов способна привести к ряду осложнений, среди которых наиболее клинически важными являются бронхоспазм, остановка сердца, импотенция.
Чтобы повысить эффективность неселективных b-адреноблокаторов, в некоторых случаях они назначались вместе с изосорбида-5-мононитратом, что способствовало уменьшению портосистемной коллатеральной резистентности и противодействовало её увеличению. Больные, леченные комбинацией этих препаратов, имели более выраженный портальный гипотензивный эффект по сравнению с теми, кто получал только антагонисты b-адренергических рецепторов.
Исследования показали наличие a1-адренергических рецепторов в гладких мышцах воротной вены, и их стимуляция за счёт вазоконстрикции увеличивет сопротивление портальному кровотоку. Празозин относится к антагонистам a1–адренергических рецепторов и широко используется при лечении артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Было обнаружено, что у больных циррозом этот препарат, снижая печёночное сосудистое сопротивление, уменьшает портальное давление и улучшает перфузию печени. Вместе с тем, продолжительная терапия празосином усугубляет периферическую вазодилятацию и может способствовать задержке натрия и воды. Другим потенциальным недостатком длительного его применения является развитие истинной толерантности, которая связана с уменьшением экспрессии a1–адренергических рецепторов в ответ на артериальную гипотензию.
Карведилол является неселективным b-адреноблокатором с существенной анти-a1–адренергической активностью. Как таковой его эффект схож с комбинированной терапией, использующей пропранолол и празосин. Было показано, что острое назначение карведилола у больных циррозом вызывает более выраженное уменьшение портального давления, чем при применении пропранолола. Длительный приём препарата показал аналогичные результаты. Величина снижения портопечёночного градиента давления была на 50 % выше, чем при назначении пропранолола. Более того, процент больных, получавших карведилол, которые достигли заданных значений портопечёночного градиента давления (уменьшения на 20 % от исходных значений или ниже 12 мм рт ст), был значительно больше (58%), чем после лечения пропранололом (23%). Эти результаты подтверждают хороший потенциал препарата для лечения портальной гипертензии, по крайней мере у больных с недостаточным ответом на b-адреноблокаторы. Важно отметить, что в отличие от пропранолола, снижение портопечёночного градиента давления, индуцированное карведилолом, не сопровождается сопутствующим уменьшением перфузии печени.
При приёме карведилола величина редукции сердечного выброса была меньшей, а снижение портоколлатерального (азигального) кровотока аналогичным пропранололу, что указывает на более выраженное b1–адренергическое блокирующее действие последнего. При продолжительной терапии влияние карведилола на артериальное давление и системное сосудистое сопротивление менее выражено, чем обнаруженное после его острого назначения. Это, может быть, связано с генерализованным истощением сосудорасширяющего эффекта, описанного у больных циррозом, получавших длительное лечение a1–адренергическим блокатором празосином. Хроническое назначение карведилола не влияет на функцию почек, но вызывает задержку воды и натрия, способствуя увеличению объёма циркулирующей плазмы.
Установлено, что при портальной гипертензии сосуды системы воротной вены гиперчувствительны к вазоконстрикторному влиянию серотонина, синтезируемого в энтерохромаффинных клетках, главным образом, кишечника и действующего через S2–рецепторы. Ритансерин является специфическим и селективным антагонистом S2–рецепторов, лишённым системного влияния. Он редуцирует портальное давление посредством уменьшения печёночного сосудистого сопротивления, не вызывая изменений в системной гемодинамике. Использование его в комбинации с пропранололом усиливает этот позитивный эффект.
В физиологических условиях гормон поджелудочной железы глюкагон оказывает сосудорасширяющее действие, а при циррозе печени избирательно индуцирует спланхническую вазодилятацию. Соматостатин, ингибируя его влияние, способен увеличивать сопротивление сосудов внутренних органов, эффективно снижать портальное давление и портоколлатеральный (азигальный) кровоток с умеренным уменьшением печёночной перфузии. Эти данные послужили основанием для применения соматостатина, а в последние годы его синтетического аналога октреотида (сандостатина), у больных с кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода. Установлено, что он столь же эффективен как терлипрессин и терлипрессин в сочетании с нитроглицерином с меньшей частотой осложнений. Однако, при длительном применении октреотида может развиваться гипочувствительность к его действию, что отражается на результатах лечения.
Завершая обзор, можно отметить разнообразие лекарственных средств, предложенных за последние двадцать лет для профилактики и лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Вместе с тем, концепция, определённая на международной конференции в Бовено (Италия, 2000 г.), посвящённой методологии и терапевтической стратегии при портальной гипертензии, осталась неизменной. Неселективные b-адреноблокаторы являются препаратами «первой линии» для профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Предлагаемый ранее мониторинг их дозировки, исходя из частоты сердечных сокращений (уменьшение на 25% от исходного или до 55 уд. в минуту), себя не оправдал. Не выявлено никакой связи между редукцией портального давления, защитой от варикозного кровотечения и степенью b-адреноблокады, которая оценивается по данному показателю. Лишь снижение портопечёночного градиента давления ниже 12 мм рт. ст. или более, чем на 20 % - единственный параметр, гарантирующий надёжную профилактику этого осложнения. Нет единого мнения о том, как лечить больных с обширными пищеводными варикозами, имеющих противопоказания или непереносимость b-адреноблокаторов. Предполагается, что изосорбида-5-мононитрат здесь может быть хорошей альтернативой. При наличии варикозного кровотечения оправданным является использование вазоактивных препаратов.

Сайт доктора медицинских наук, профессора

Гарбузенко Дмитрия Викторовича

& Garbuzenko Dmitry Victorovich, Doctor of Medicine, professor