Сайт доктора медицинских наук, профессора

Гарбузенко Дмитрия Викторовича

& Garbuzenko Dmitry Victorovich, Doctor of Medicine, professor

Chirurgus mente prius et oculis agat, quam armata manu!
Змея
Главная
Resume
Список публикаций
Изобретения
Статьи
Лекции
Полезная информация
Врачебные советы




ПАТОГЕНЕЗ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ


Гарбузенко Д.В. Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2002. - Т. XII, № 5. - С. 23-29.
При цитировании статьи ссылка на автора обязательна!

Портальная гипертензия - один из ведущих синдромов, характерных для цирроза печени. Тяжесть её основных клинических проявлений, как правило, определяет прогноз и тактику лечения. В связи с этим, патогенез портальной гипертензии целесообразно рассматривать без отрыва от природы свойственных ей осложнений. Среди них наиболее опасными являются кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, главным источником которых служат варикозно расширенные вены пищевода и желудка.
Определяющими параметрами печёночной перфузии считаются величины портального и артериального печёночного кровотока, портального сосудистого сопротивления, портального давления и градиента давления между воротной и нижней полой веной (порто-печёночный градиент). Постоянство печёночного кровотока контролируется внутренними и внешними факторами.
В физиологических условиях спланхническое полнокровие после приёма пищи в результате поступления в воротную циркуляцию вазоактивных веществ, таких как  глюкагон, секретин, холецистокинин, желчные кислоты и др., не приводит к существенному увеличению портального притока вследствие компенсаторного уменьшения кровотока по селезёночной вене. Хорошо также известно постоянство перфузии печени за счёт равновесия между портальной и артериальной печёночной циркуляцией, так называемый "артериальный буферный ответ".
Портальное сосудистое сопротивление в норме регулируется сфинктером, расположенным в постсинусоидальном участке печёночной вены. Величина портального давления, как правило, не превышает  10 мм рт. ст. при порто-печёночном градиенте давления около 7 мм рт. ст.. Различные патологические состояния (ишемия, гипоксия, стресс и др.) запускают ряд нейро-гуморальных механизмов, отвечающих за постоянство перфузии печени. Ангиотензин, норадреналин, стимуляция печёночных симпатических нервов, повышая сопротивление в области пресинусоидальных сфинктеров портальных венул, а эндотелин-1, вызывая сокращение непосредственно синусоидальных клеток, значительно увеличивают портальное сосудистое сопротивление. Местно действующие вазодилятаторы - простагландин I2 (простациклин) и оксид азота (NO) - его уменьшают.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ
Существует две теории патогенеза портальной гипертензии при циррозе.  В основе одной из них ("backward flow") лежит увеличение печёночного сосудистого сопротивления, преимущественно на уровне синусоидов. Факторы, повышающие резистентность, делятся на статические, связанные с фиброзом и формированием узлов регенерации, которые нарушают архитектуру печени, и обратимые - в результате изменений метаболизма местно действующих вазоактивных веществ: NO и эндотелина-1, вырабатываемых синусоидальными клетками.
В настоящее время цирроз печени принято рассматривать как финальную, необратимую стадию хронического гепатита с неблагоприятным прогнозом. В его этиологии основную роль играют вирусы гепатита В, С, а также алкоголь и другие токсические вещества. Длительное их нахождение в организме сенсибилизирует макрофаги печени и эндотелий синусоидов к вторичным индукторам воспаления, прежде всего к эндотоксину грамотрицательной микрофлоры, давая толчок к хронизации процесса. Источником эндотоксемии, как правило, служит кишечник, причём считается, что эндотоксины являются нормальной составляющей портальной крови. Сенсибилизированные клетки Купфера вырабатывают флогогенные цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, тумор-некротизирующий фактор-a), продукция которых регулируется окислительным стресс-чувствительным транскрипторным фактором NF-kappaB. При их участии на поверхности гепатоцитов, эндотелиальных клеток синусоидов и самих клеток Купфера происходит адгезия нейтрофилов с формированием в околососудистых пространствах мононуклеарных инфильтратов. В период своей активности последние капилляризируются и прорастают соединительной тканью, в чём ключевую роль играют фибробласты, предшественниками которых в печени являются клетки Ито или липоциты. Под влиянием ростовых цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, инсулиноподобного фактора роста-1, трансформирующего фактора роста-b1), выделяемых мононуклеарами, стимулируется их фиброгенная активность, что ведёт к гиперпродукции соединительной ткани в зоне мононуклеарного инфильтрата.
Кроме того, флогогенные цитокины, вырабатываемые сенсибилизированными макрофагами под воздействием эндотоксинов портальной крови, участвуют в синтезе эндотелием синусоидов NO и эндотелина-1. При этом, активность NO-синтазы (NOS) в цирротически изменённой печени уменьшается, а уровень эндотелина-1 увеличивается.
Таким образом, как диффузный фиброз и сформировавшиеся узлы регенерации, так и нарушение метаболизма местно действующих вазоактивных веществ, вырабатываемых синусоидальными клетками, способствуют повышению портального сосудистого сопротивления. Как следствие, предсуществующие коллатеральные вены расширяются, формируя порто-кавальные шунты. Вместе с тем, нормализация портального давления не наступает. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления,  что приводит к хронизации портальной гипертензии ("forward flow" теория). Спланхническое полнокровие, вследствие вазодилятации и внутриорганного венозного застоя, снижает эффективный объём крови. Развивается тенденция к артериальной гипотонии, что вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, высвобождение натрий-уретического фактора, повышение выработки норадреналина. Однако, как показали исследования, чувствительность сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам при портальной гипертензии значительно снижена.
Причиной гипердинамического состояния внутриорганного кровотока могут быть поступающие через сеть естественных порто-кавальных шунтов вазоактивные вещества, такие как глюкагон, простагландины, аденозин, желчные кислоты и др., а также бактериальный липолисахарид, обычно устраняемый печенью. Действительно, эндотоксемия при циррозе прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулирует NOS эндотелия сосудов, увеличивая продукцию NO. В частности, гиперактивность NOS при портальной гипертензии отмечена в аорте и верхней брыжеечной артерии. Установлено, что у больных циррозом печени с эндотоксемией повышено содержание нитритов и нитратов как в плазме, так и моче. Кроме того, предполагается, что вследствие избыточной продукции NO уменьшается активность протеинкиназы С, способствуя снижению чувствительность сосудов к циркулирующим вазоконстрикторам.

СОСУДИСТАЯ СТРУКТУРА ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ
 В НОРМЕ И ПРИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

В области гастро-эзофагеального соединения связь между портальным и системным кровообращением осуществляется преимущественно через левую желудочную и, так называемые, коронарную и заднюю желудочную вены и представляется чрезвычайно сложной. Левая желудочная вена, дренируя обе желудочные поверхности, восходит по малой кривизне влево в малый сальник к пищеводному отверстию диафрагмы, где сообщается с венами пищевода, и затем, изгибаясь обратно вниз и вправо позади сальниковой сумки, впадает в воротную вену.  Под терминами “коронарная вена” и “задняя желудочная вена” подразумевают соответственно анастомозы между левой и правой желудочными венами и левой и короткими желудочными венами. В норме они не выражены и имеют клиническое значение при гемодинамических нарушениях, характерных для цирроза печени.
Между пищеводом и желудком выделяют четыре сосудистые зоны, которые при портальной гипертензии играют роль естественных порто-кавальных шунтов, обозначенные как: желудочная, палисадная, перфорирующая и стволовая.
a)    желудочная зона
Вены желудочной зоны локализуются в собственной пластинке слизистой оболочки и подслизистой основе проксимального отдела желудка и расположены продольно. Ближе к пищеводу они более многочисленны, имеют малый диаметр и образуют группы из нескольких небольших продольных сосудов. В дистальной же части желудочной зоны вены в подслизистом слое сливаются, формируя большие извилистые стволы, дренирующиеся в сосуды системы воротной вены.
b)    палисадная зона
Палисадная зона является продолжением желудочной и начинается в  проекции гастро-эзофагеального соединения и простирается на 2-3 см выше его. Вены здесь расположены беспорядочно, в непосредственной близости друг от друга и проходят параллельно и продольно как палисадник. Выявлены многочисленные анастомозы, как между ними, так и сосудами желудочной зоны. В области гастро-эзофагеального соединения они, локализуясь в подслизистой основе, пронизывают мышечную пластинку слизистой оболочки и проходят в собственной пластинке преимущественно в продольном направлении. В проксимальной части палисадной зоны вены одновременно сходятся в одной точке и, перфорируя мышечную пластинку слизистой оболочки, переходят опять в подслизистую основу в виде четырёх или пяти больших стволов. Между ними существуют поперечные дугообразные анастомозы. В этой зоне не обнаружено вен, перфорирующих мышечную оболочку пищевода.
c)    перфорирующая зона
Вены перфорирующей зоны, расположенной на 3-5 см выше гастро-эзофагеального соединения, не так однородны и постоянны. В собственной пластинке слизистой оболочки пищевода, как продолжение вен палисадной зоны, сосуды формируют пять полигональных сетей и перфорируют мышечную оболочку. На наружной поверхности пищевода они представляют собой внешние пищеводные вены и в виду их сходства с музыкальными символами, были обозначены как вены-"скрипичные ключи" [англ.- "treble clef" veins].
d)    стволовая зона
Стволовая зона определена как область от 8 до 10 см в длину с нижним краем на 5 см выше гастро-эзофагеального соединения. Большие продольные венозные стволы, обнаруженные здесь в собственной пластинке, представляют собой продолжение полигональный сосудистых сетей перфорирующей зоны и в проксимальной части имеют небольшой диаметр. Между ними имеют место несколько поперечно ориентированных анастомозов. Перфоранты, расположенные беспорядочно вдоль этой зоны, проходят из подслизистой основы на внешнюю поверхность пищевода.
Палисадная зона является наиболее важным звеном в сосудистой структуре гастро-эзофагеального соединения. Вены здесь, главным образом, находятся в собственной пластинке, и их поверхностное расположение снижает до минимума сопротивление венозному кровотоку, которое в противном случае возникло бы в зоне высокого давления в области нижнего пищеводного сфинктера. Большое количество сосудов мелкого калибра в палисадной зоне, имеющих продольный ход параллельно друг другу, идеально приспособлены к  физиологическим колебаниям давления при дыхании, которые приводят к двунаправленности циркуляции. Когда венозный отток происходит в каудальном направлении, желудочная зона собирает и дренирует кровь в систему воротной вены. В случае оттока в краниальном направлении венозные стволы и многочисленные вены, прободающие мышечную оболочку пищевода (вены-"скрипичные ключи") в перфорирующей зоне, посылают кровоток кнаружи от просвета пищевода, преимущественно в непарную вену.
Известно, что порто-печёночный градиент давления у больных циррозом печени определяется двумя факторами:
1) портальным сосудистым сопротивлением и
2) резистентностью в коллатеральной сети. 
Исследования показали, что его увеличение до 12 мм рт. ст. способствует формированию пищеводно-желудочных варикозов. Однако примерно у 50 % он не развивается, и лишь у 9-36 % достигает больших размеров. Это связано с наличием различных путей. гепатофугального кровотока, которые могут развиваться при портальной гипертензии, и гастро-эзофагеальное соединение является только одним из них. Наиболее крупные варикозы, как правило, локализуются в 2-3 см выше и 2 см ниже кардии. Они располагаются либо в виде палисадника, либо полос, преимущественно поверхностно в собственной пластинке слизистой оболочки. Для первого типа характерны расширенные внутриэпителиальные канальца и мелкие множественные поверхностные вены, для второго - несколько расширенных субэпителиальных поверхностных и глубоких подслизистых вен, перфорирующих эпителий.
ФАКТОРЫ РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЯ
ИЗ ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА

Эндоскопическая оценка выраженности варикоза и состояния слизистой пищевода и желудка у больных циррозом печени имеет важное значение для определения риска гастро-эзофагеальных кровотечений. При этом предлагается следующая классификация степени варикозного расширения вен пищевода и желудка:
Пищеводный варикоз (ПВ):
ПВ (0) – отсутствие
ПВ (1) - прямой
ПВ (2) – извитой
ПВ (3) - чёткообразный
Желудочный (фундальный) варикоз (ЖВ):
ЖВ (0) – отсутствие
ЖВ (1) – извитой
ЖВ (2) – чёткообразный
ЖВ (3) – опухолеподобный
Считается, что ведущим фактором, способствующим разрыву варикозных узлов является комбинация повышения давления внутри их просвета и слабости стенки сосуда. По закону Лапласа напряжение сосудистой стенки (T) пропорционально величине внутрисосудистого давления (P), диаметру сосуда (D) и обратно пропорционально толщине его стенки (W):
T = P * D / W
Очевидно, что вероятность кровотечения при больших варикозах выше.
Поверхностное расположение варикозно расширенных вен, их связь с наполненными кровью внутриэпителиальными каналами, которые соответствуют эндоскопическим понятиям "вишнёво-красные пятна" или "варикоз на варикозе" [англ.- "cherry red spots", "varices on top of the varices"], а также воспалительные изменения слизистой пищевода и желудка играют существенную роль в разрыве варикозных узлов, при этом не исключается роль эндотелина-1.
На основании эндоскопических находок рассчитан прогностический индекс (PI), позволяющий предсказывать риск кровотечения, включающий в себе три независимых показателя: степень пищеводных (A) и желудочных (B) варикозов, выраженность гастропатии (С):
PI = (A * 0,0395) +  (B * 0,705) + (C * 0,878),
согласно которому больные с индексом менее 2,56 имеют вероятность кровотечения 0-20 % в течение первого года наблюдения, если же он превышает 4,51 его угроза возрастает до 81-100 %.
Другим важным фактором развития кровотечения является повышение порто-печёночного градиента давления выше 12 мм рт. ст., что в немалой степени зависит от стадии цирроза (согласно критериям Child-Pugh). С другой стороны, его величину нельзя рассматривать статически. Во-первых, у больных с портальной гипертензией отмечены суточные колебания этого показателя: прогрессивное уменьшение от полудня к вечеру с минимальными значениями к 19 часам и постепенный подъём в течение ночи, с достижением исходного уровня к 9 часам. Во-вторых, увеличение градиента зафиксировано после приёма пищи, этанола, при повышеннии внутрибрюшного давления, например, вследствие асцита. Очевидно, что у больных с высоким риском развития варикозного кровотечения, даже небольшие изменения портального давления могут быть клинически значимыми.
В последние годы внедрение в исследовательскую и медицинскую практику допплеровской ультрасонографии сделало возможным измерение кровотока в сосудах внутренних органов. Установлено, что индекс полнокровия системы воротной вены коррелирует с величиной порто-печёночного градиента давления и может служить независимым фактором риска варикозного кровотечения. При этом увеличению селезёночного венозного кровотока придаётся решающее значение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Массивные кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка нередко приводят к фатальному исходу. Важно понимать причину этого тяжёлого осложнения, чтобы правильно определить стратегию и тактику лечения данной категории больных.
Анализ литературы показывает, что в основе патогенеза лежат следующие ключевые механизмы:
1)    повышение портального сосудистого сопротивления и гипердинамическая внутриорганная циркуляция при циррозе печени способствует хронизации портальной гипертензии;
2)    особенности кровообращения в области гастро-эзофагеального соединения и нарушения, обусловленные портальной гипертензией, приводят к развитию здесь варикозного расширения вен и изменениям в слизистой оболочке пищевода и желудка;
3)    спонтанное повышение давления в системе воротной вены на фоне предсуществующей портальной гипертензии может быть причиной кровотечений из пищеводно-желудочных варикозов.

Яндекс.Метрика