Сайт доктора медицинских наук, профессора

Гарбузенко Дмитрия Викторовича

& Garbuzenko Dmitry Victorovich, Doctor of Medicine, professor
Chirurgus mente prius et oculis agat, quam armata manu!
Змея"
Главная
Resume
Список публикаций
Изобретения
Статьи
Лекции
Полезная информация
Врачебные советы

РОЛЬ ЭНДОТОКСЕМИИ В РАЗВИТИИ КРОВОТЕЧЕНИЙ ИЗ ВАРИКОЗНО-РАСШИРЕННЫХ  ВЕН ПИЩЕВОДА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Гарбузенко Д.В., Микуров А.А.
Роль эндотоксемии в развитии кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени // Рос. мед. журн. – 2011. - № 6. - С. 47-49.
При цитировании статьи ссылка на автора обязательна!

Портальная гипертензия возникает главным образом на фоне цирроза печени и характеризуется рядом тяжёлых осложнений, среди которых наиболее частым и опасным являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Патофизиологические механизмы свойственных циррозу печени нарушений кровообращения многообразны и сложны. В их основе лежит увеличение печёночного сосудистого сопротивления с последующим развитием гипердинамического циркуляторного статуса, что, несмотря на формирование естественных портосистемных шунтов, способствует прогрессированию портальной гипертензии.
В настоящее время установлена важная роль эндотоксемии в патогенезе кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени вследствие транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника. Также было показано, что бактеремия чаще встречается при наличии этого осложнения, она снижает эффективность его консервативной или эндоскопической терапии и может быть одним из факторов риска рецидива кролвотечения.
Попавшие в кровоток эндотоксины представлены липополисахаридами, являющимися облигатными компонентами клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов. Структурные составляющие их молекулы: гидрофильная полисахаридная часть, ядро и гидрофобный липид А - определяют разнообразие биологических свойств липополисахаридов. Например, иммунохимическая специфичность зависит от первичной структуры полисахаридной части, в то время как токсичность и пирогенность связана с гликолипидной областью и модулируется молекулярной массой. Уникальное строение липополисахаридов обеспечивает возможность их взаимодействия как с растворимыми компонентами биологических жидкостей, так и с рецепторным аппаратом клеточных мембран. Примером последних может служить антиген CD14, который хорошо выражен на мембранах нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток и В-клеток. Его связывание с липополисахаридами, приводит к выработке макрофагами и нейтрофилами провоспалительных цитокинов: интерлейкинов-1, -6, фактора некроза опухолей a (TNF-a), индуцируя каскад воспалительной реакции.
Выделяют три причины, способствующие перемещению микрофлоры из кишечника при циррозе печени: нарушение местного иммунитета, изменение состава микроорганизмов и повышенная проницаемость его стенки.
До сих пор ещё мало известно о механизмах местных иммунологических расстройств в стенке кишечника. Один из них, вероятно, связан с увеличением количества внутриэпителиальных лимфоцитов со значительным снижением их пролиферативной активности и возможности продуцировать y-интерферон. Кроме того, дефект иммунной защиты может быть обусловлен нарушением опсонизации вследствие недостаточного синтеза печенью комплемента, дисфункции макрофагальных Fc-y-рецепторов и уменьшения фагоцитарной способности нейтрофилов. Редукция двигательной активности тонкой кишки, характерная для больных циррозом печени с портальной гипертензией, приводит к развитию синдрома избыточного роста бактерий, когда наряду с увеличением общего числа изменяется их спектр со сдвигом в сторону грамотрицательных и анаэробных штаммов.
На начальной стадии цирроза печени процессу транслокации препятствуют тесно прилегающие друг к другу апикальные мембраны микроворсинок щёточной каймы энтероцитов, внутриклеточные пространства которых из-за повышенной выработки оксида азота (NO) под влиянием микрофлоры расширяются. По мере нарастания гепатоцеллюлярной недостаточности морфофункциональные изменения слизистой оболочки тонкой кишки становятся более выраженными. Так у животных с моделью декомпенсированного цирроза печени микроворсинки щёточной каймы энтероцитов укорачиваются, приобретают неправильную форму, их соотношение с криптами значительно уменьшается. Это может быть следствием недостатка инсулиноподобного фактора роста -1, анаболического пептида, вырабатываемого, главным образом, печенью. В обычных условиях он участвует в стимуляции роста и двигательной активности желудочно-кишечного тракта и, обладая противовоспалительными свойствами, препятствует перемещению микрофлоры из кишечника. Кроме того, в кишечнике увеличиваются признаки оксидативного стресса, что проявляется нарушением митохондриальной функции энтероцитов и увеличением пероксидации липидов апикальных мембран микроворсинок щёточной каймы.
После внедрения микроорганизмов в лимфатические узлы брыжейки в результате связывания антигеном CD14 комплекса бактериальных липополисахаридов происходит немедленная активация макрофагов и запускается синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -6; TNF-a). Последние также как и эндотоксин попадают в портальный кровоток. В дальнейшем либо через сеть естественных портокавальных шунтов, либо минуя клетки Купфера, вследствие снижения фагоцитарной активности ретикулоэндотелильной системы печени, они поступают в системную циркуляцию. Клинические исследования показали наличие бактериальной ДНК, суррогатного маркёра транслокации микроорганизмов из кишечника, в сыворотке, главным образом, больных циррозом печени с асцитом, что подтверждает экспериментальные данные о её корреляции со стадией заболевания.
Циркулирующий эндотоксин стимулирует гуанозин-5'-трифосфат-циклогидролазу I, которая в свою очередь генерирует образование тетрагидробиоптерина, кофактора активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Это способствует гиперпродукции NO в артериальном русле, что вызывает как спланхническую, так и системную вазодилатацию. Установлено, что у больных циррозом печени при наличии эндотоксемии повышено содержание нитритов/нитратов в плазме, моче и асцитической жидкости. Кроме того, отмечена прямая зависимость между уровнем TNF-a в лимфатических узлах брыжейки и сыворотке с выраженностью расстройств гемодинамики, а также корреляция сывороточного уровня эндотоксина и нитритов/нитратов с градиентом печёночного венозного давления. Итогом данного патофизиологического состояния служит гипердинамический синдром, ведущими проявлениями которого являются увеличение сердечного выброса, уменьшение периферического сосудистого сопротивления и раскрытие артериовенозных коммуникаций.
Кроме описанных циркуляторных расстройств эндотоксин, попавший в портальный кровоток, посредством липополисахарид-связывающего белка плазмы соединяется с рецептором CD14, расположенным на мембране клеток Купфера. Это приводит к активации ядерного фактора транскрипции NF-kB и эндотоксин-индуцированному фосфорилированию последнего. Далее белок NF-kB вступает в контакт с регуляторными генами провоспалительных цитокинов, стимулируя синтез TNF-a, интерлейкинов-1, -6 и пептидов-хемоаттрактантов для нейтрофилов и моноцитов. В синусоидах печени на поверхности эндотелиальных, купферовских, звёздчатых клеток образуются межклеточные адгезионные молекулы – intracellular adhesion molecule (ICAM-1), экспрессия которых индуцируется провоспалительными цитокинами, секретируемыми клетками Купфера. Помимо межклеточных адгезионных молекул в процессе воспалительной реакции на цитоплазматической мембране нейтрофилов и других клеток экспонируются нейтрофильные адгезионные интегрины, связывающиеся с ICAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток печени. Триггером данного процесса также является TNF-a. Кроме того эндотоксин и TNF-a индуцируют нейтрофилы к высвобождению и концентрации в зоне воспаления ряда биологически активных субстанций: перекиси водорода, свободных радикалов кислорода, эластазы.
Потенцируют повреждение печени выделяемые клетками Купфера токсические медиаторы (фактор, активирующий тромбоциты, NO, эндотелин-1 (ЭТ-1) и др.), которые превращают агрегаты тромбоцитов в микротромбы. Последние вместе с нейтрофильными адгезионными молекулами блокируют кровоток по синусоидам, способствуя развитию гипоксии.
Указанные нарушения, вызванные поступающим из кишечника эндотоксином, могут быть причиной гепатоцеллюлярной недостаточности, которая сама по себе является независимым фактором риска кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Помимо этого, дисфункция эндотелия синусоидов при циррозе печени нарушает баланс между местно действующими вазоконстрикторами и вазодилататорами, что приводит к повышению печёночного сосудистого сопротивления.
ЭТ-1 - наиболее изученный сильнодействующий вазоконстриктор, циркулирующий уровень которого у больных циррозом печени увеличен в результате как гиперпродукции его предшественника, так и повышения экспрессии эндотелинпревращающего фермента. Если в здоровой печени ЭТ-1 образуется, прежде всего, в эндотелиальных клетках синусоидов, то при циррозе печени основным местом его синтеза служат чувствительные к нему активированные под влиянием как эндотоксина, так и выделяемых в ответ на него цитокинов, звёздчатые клетки.
Кроме того, повышение печёночного сосудистого сопротивления при циррозе печени может быть обусловлено гиперчувствительностью эндотелиальных клеток к циркулирующим вазоконстрикторам, таким как норадреналин, лейкотриен D4, как следствие недостаточной биодоступности NO. Также этому способствует связывание этих веществ c рецепторами, сопряжёнными с G белком, что приводит к выделению арахидоновой кислоты и при участии циклооксигеназы продукции активированными эндотоксином клетками Купфера её метаболитов - тромбоксана А2 и лейкотриена D4.
По мере роста портального давления развиваются портосистемные коллатерали, дренирующие воротный кровоток в систему нижней полой вены. При этом, наиболее клинически значимым является сброс портальной крови через гастроэзофагеальный бассейн, в результате которого формируются пищеводные варикозы. Работами последних лет установлена роль ангиогенеза в этом процессе. Из-за большой разницы давления между портальной и кавальной системой под влиянием "напряжения сдвига" на поверхности активированных эндотелиальных клеток происходит адгезия моноцитов. Они продуцируют факторы роста и протеиназы типа тканевого активатора плазминогена или матриксных металлопротеиназ, способствуя миграции и делению гладкомышечных клеток. Содействуют росту коллатеральных сосудов провоспалительные цитокины, вовлекающие в этот процесс моноциты (хемотаксический для макрофагов белок 1, фактор, стимулирующий колонии макрофагов – гранулоцитов, трансформирующий фактор роста-b1, TNF-a), плацентарный фактор роста, стимулирующий рост эндотелиальных и гладкомышечных клеток, основной фактор роста фибробластов через повышенную регуляцию экспрессии рецептора тромбоцитарного фактора роста, а также взаимодействие фактора роста сосудистого эндотелия с его рецептором 2 типа.
Помимо сложных расстройств гемодинамики, сопровождающихся нарушением функции печени, эндотоксемия активирует систему свёртывания крови и может изменять гемостаз у больных циррозом печени. К сожалению, во время желудочного кровотечения эту взаимосвязь проследить трудно, поскольку кровопотеря сама по себе влияет на коагуляцию. Тем не менее, несмотря на то, что гиперфибринолиз наблюдается у больных циррозом печени, как правило, при наличии данного осложнения, было обнаружено, что высокий уровень Д-димера и фрагментов протромбина F1+2 у них коррелирует с выраженностью эндотоксемии.
Исследования показали, что у больных циррозом печени при наличии бактериальной инфекции имеет место увеличение протромбинового времени, международного нормализованного отношения, парциального тромбопластинового времени и r и k параметров тромбоэластограммы (скорость начала образования кровяного сгустка) по сравнению с доинфекционными значениями, т.е. наблюдается развитие гипокоагуляционного статуса. Кроме того было выявлено, что повышенный синтез цитокинов, стимулированный бактериальными липополисахаридами, подавляет функцию тромбоцитов, активирует факторы свёртываемости и фибринолиза в результате увеличенной выработки NO и простациклина. Бактеремия также может вызывать коагуляционные нарушения вследствие обусловленной ей продукции эндогенных гепарин-подобных веществ (гепариноидов), которые ингибируют активированный фактор свёртывания X (фактор Xa). Вместе с тем отмечалось, что они оказывают влияние лишь на продолжительность и ранний рецидив кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, но не на его начало.
Опираясь на полученные доказательства о важной роли эндотоксемии в развитии кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени, с целью профилактики этого осложнения рассматриваются препараты, действие которых направлено на нормализацию кишечной микрофлоры и препятствующих её транслокации. Оказалось, что пероральное назначение норфлоксацина за счёт уменьшения уровня сывороточного эндотоксина способствовало улучшению гипердинамического циркуляторного статуса без вредного влияния на гемодинамику внутренних органов и почек. Применение в течение месяца рифаксимина, неабсорбирующегося антибиотика, предложенного для профилактики и лечения печеночной энцефалопатии, приводило к снижению градиента печёночного венозного давления. Ряд экспериментальных исследований свидетельствуют о положительном влиянии на портальную гемодинамику синбиотиков. Вместе с тем данные о целесообразности использования пробиотиков противоречивые.
Таким образом, многочисленные публикации дают возможность рассматривать эндотоксемию вследствие транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника у больных циррозом печени как ключевое звено патогенеза портальной гипертензии, и в частности, кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Раннее её выявление позволит прогнозировать риск, а разработка методов коррекции будет способствовать повышению эффективности профилактики и лечения этого тяжёлого осложнения.


Яндекс.Метрика