ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И
НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ
ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

Портальная гипертензия возникает главным образом вследствие цирроза печени и характеризуется рядом тяжёлых осложнений, среди которых наиболее частым и опасным являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Патофизиологические механизмы свойственных циррозу печени нарушений кровообращения многообразны и сложны. В их основе лежит увеличение печёночного сосудистого сопротивления с последующим развитием гипердинамического циркуляторного статуса, что, несмотря на формирование естественных портосистемных шунтов, способствует прогрессированию портальной гипертензии. Кроме того, в последние годы было установлено, что важную роль в её патогенезе играет перестройка сосудистого русла и ангиогенез.
Факторы, способствующие повышению печёночного сосудистого сопротивления при циррозе печени, делятся на анатомические и функциональные, причём большое значение здесь придаётся звёздчатым клеткам печени, выполняющим роль перицитов. В зависимости от определённой патобиологической ситуации они могут происходить либо из гемопоэтических, либо мезенхимальных клеток-предшественников, произведённых стволовыми клетками костного мозга. При циррозе печени плотность покрытия синусоидов звёздчатыми клетками повышается. В результате изменения структуры мембраны и под влиянием трансформирующего фактора роста-b1 (TGF-b1) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) подвижность их увеличивается, что способствует ремоделированию и капилляризации синусоидов. Параллельно с этим активированные звёздчатые клетки печени продуцируют внеклеточный матрикс, приводя к грубым нарушениям архитектоники органа. В дальнейшем прогрессирующая гипоксия при участии фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) индуцирует патологический ангиогенез.
Кроме того, выделяемые эндотелиальными клетками синусоидов вазоактивные субстанции воздействуют на звёздчатые клетки печени и вызывают их сокращение и/или расслабление. Располагаясь в пространстве Диссе, благодаря своим длинным ветвящимся цитоплазматическим отросткам они тесно контактируют с нервными окончаниями, содержащими нейропептиды, такие как субстанция P, нейропептид Y, соматостатин и кальцитонин ген-связанный пептид. В сокращении звёздчатых клеток принимает участие миозин II типа, а сам процесс регулируется как Ca2+- зависимыми, так и Ca2+- независимыми (посредством активации Rho-киназы и протеинкиназы С) механизмами. Их расслаблению способствуют циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Предполагается, что активированные звёздчатые клетки печени индуцируют в стенке синусоидов значительную экспрессию активатора транскрипции b-катенина и гладкомышечного a-актина, которые связываясь между собой приводят к их сокращению.
Дисфункция эндотелия синусоидов при циррозе печени нарушает баланс между вазоконстрикторами и вазодилататорами, вызывая повышение печёночного сосудистого сопротивления. В настоящее время исследовано много веществ, регулирующих синусоидальный кровоток, однако наибольшее значение придаётся эндотелину-1 (ЭТ-1) и оксиду азота (NO).
ЭТ-1. Эндотелины – это семейство трёх гомологичных олигопептидов (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3), являющихся продуктами протеолиза их предшественника «большого эндотелина» под влиянием эндотелинпревращающего фермента. Они действуют через два типа рецепторов, сопряжённых с G белком: тип А (ЭТА) и тип В (ЭТВ); причём ЭТВ имеют две изоформы: ЭТВ1 и ЭТВ2. Гепатоциты и звёздчатые клетки печени содержат оба типа рецепто-ров, тогда как в эндотелиальных клетках синусоидов и клетках Купфера локализованы исключительно ЭТВ. Следует отметить, что в цирротически изменённой печени содержание эндотелиновых рецепторов повышено.
ЭТ-1 - наиболее изученный сильнодействующий вазоконстриктор, циркулирующий уровень которого у больных циррозом печени увеличен, что связано как с гиперпродукцией его предшественника, так и повышением экспрессии эндотелинпревращающего фермента. Если в здоровой печени ЭТ-1 образуется прежде всего в эндотелиальных клетках синусоидов, то при циррозе печени основным местом его синтеза служат чувствительные к нему активированные звёздчатые клетки, а стимуляция рецепторов ЭТА приводит к их сокращению и пролиферации.
NO – это продуцируемый эндотелием релаксирующий фактор, который является ключевым в развитии гемодинамических нарушений, обусловленных циррозом печени и портальной гипертензией. В целом его биологические эффекты многогранны и включают вазорелаксацию, нейротрансмиссию и цитотоксичность. NO происходит из L-аргинина посредством одной из трёх изоформ NO-синтаз (NOS): эндотелиальной (eNOS), нейрональной (nNOS) и индуцибельной (iNOS). Причём, если nNOS и eNOS традиционно рассматриваются как конститутивные изоформы, то iNOS образуется de novo в макрофагах, гладкомышечных клетках сосудов, звёздчатых клетках печени, гепатоцитах после индукции провоспалительными цитокинами и/или липополисахаридами. Однажды экспрессированная iNOS в течение длительного периода времени продуцирует большое количество NO независимо от влияний каких-либо гемодинамических и механических факторов. Напротив, активация eNOS способствует кратковременному синтезу NO в ответ на эндо- и экзогенные воздействия, а также на стимуляцию рецепторов, сопряжённых с G-белком, агонистами типа ацетилхолина, брадикинина, катехоламинов. NO, произведённый эндотелиальными клетками синусоидов, необходим для сохранения постоянства микроциркуляции печени.
Дисфункция эндотелия синусоидов при циррозе печени приводит к снижению продукции NO, несмотря на стабильные значения мРНК eNOS. Причин этого феномена несколько. Известно, что кавеолин-1, белок с молекулярной массой 20 кД локализующийся в кавеолярной мембране, связываясь с молекулой eNOS, делает её неактивной и, соответственно, уменьшает образование NO. Супероксиддисмутаза, играющая важную роль в антиоксидантной защите различных типов клеток, катализируя дисмутацию супероксида в кислород и перекись водорода, может рассматриваться как "NO-сберегающий фермент". При циррозе печени в результате редукции её активности биодоступность NO снижается. Кроме того, в эндотелиальных клетках синусоидов повреждённой печени из-за повышенной ак-тивации Rho-киназы снижается фосфориляция серин/треонин протеинкиназы В (Akt), что существенно ингибирует Akt-eNOS сигнализацию. Было показано, что при циррозе печени вследствие подавления экспрессии ферментов цистатионин-y-лиазы и цистатионин-b-синтазы увеличивается сывороточный уровень гомоцистеина, серосодержащей аминокислоты, являющейся продуктом переработки незаменимой аминокислоты метионина. В итоге, развивающаяся дисфункция эндотелия синусоидов способствует уменьшению биодоступности NO в печёночной микроциркуляции. К этому же приводит снижение уровня тетрагидробиоптерина, кофактора активации eNOS.
Монооксид углерода (СО) -  газообразная молекула, образующаяся при разрушении гема под влиянием гемоксигеназы (НО). Активируя растворимую гуанилатциклазу, он способствует продукции цГМФ и таким образом расслаблению гладкомышечных клеток сосудов. Среди трёх изоформ НО (-1, -2, -3) наибольшее значение придаётся НО-1 - индуцибельной изоформе, также известной как белок теплового шока с молекулярной массой 32 кДа (Hsp32). Она распространена повсеместно и её активность стимулируется клеточным стрессом. Конститутивная изоформа НО-2 представлена, главным образом, в головном мозге и яичках. НО-3 малоактивна и её функция остаётся неясной.
Предполагают, что СО, подобно NO, может играть роль в регуляции внутрипечёночного кровотока, однако его участие в патогенезе портальной гипертензии в настоящее время до конца не изучено. Гиперпродукция СО клетками Купфера в результате паракринного влияния как на звёздчатые, так и эндотелиальные клетки, вызывает расширение синусоидов и таким образом уменьшение печёночного сосудистого сопротивления.
Сероводород (H2S) - третий газ, регулирующий микроциркуляцию в нормальной и цирротически изменённой печени. В её клетках H2S образуется из метионина и l-цистеина при участии ферментов цистатионин-y-лиазы и цистатионин-b-синтазы, субстратом которых является цистеин. Хотя индуцированная им вазорелаксация эндотелий-независима, его продукция вызывает расслабление звёздчатых клеток печени. Из-за уменьшения активности цистатионин-y-лиазы и цистатионин-b-синтазы в цирротически изменённой печени выработка H2S снижается, что способствует сокращению синусоидов и росту печёночного сосудистого сопротивления.
Ангиотензин II (АТ II) приводит к сокращению гладкомышечных клеток сосудов при связывании с двумя родственными рецепторами, известными как АТ1 и АТ2. Его главным источником в печени являются звёздчатые клетки, на поверхности которых расположены АТ1-рецепторы. При ЦП в результате повышенной экспрессии ангиотензин-превращающего фермента синтез гормона увеличивается, индуцируя сокращение и пролиферацию звёздчатых клеток печени.
Уротензин II – циклический полипептид, который по своему аминокислотному составу подобен соматостатину. Помимо мощного сосудосуживающего действия, он обладает митогенным и фиброгенным потенциалом. Экспрессия как уротензина II, так и его рецептора GPR14 (рецептор, сопряжённый с G-белком) у больных циррозом печени с портальной гипертензией повышена, причём местом синтеза метаболита в печени являются клетки, выстилающие синусоиды, что позволяет предполагать его патофизиологическую связь с портальной гипертензией.
Вазоконстрикторное влияние на микроциркуляцию печени оказывает и фактор, активирующий тромбоциты, продукция которого клетками Купфера в цирротически из-менённой печени увеличена. При этом его потенциальными эффекторами являются звёздчатые клетки.
Норадреналин. Катехоламины оказывают свой эффект связываясь с рецепторами, сопряжёнными с G-белком, классифицированными как a и b. Произведённый звёздчатыми клетками печени норадреналин способен повышать сосудистое сопротивление через расположенные в воротной вене a1-адренорецепторы.
Помимо дисбаланса между вырабатываемыми эндотелиальными клетками биологически активными субстанциями, влияющими на синусоидальный кровоток, повышение печёночного сосудистого сопротивления при циррозе печени обусловлено их гиперчувствительностью к циркулирующим вазоконстрикторам, таким как ЭТ-1, норадреналин, лейкотриен D4, как следствие недостаточной биодоступности NO. Кроме того, этому способствует связывание этих веществ c рецепторами, сопряжёнными с G-белком, что приводит к выделению арахидоновой кислоты и при участии циклооксигеназы продукции клетками Купфера её метаболитов простагландина F2, тромбоксана А2 и лейкотриена D4.
Увеличение печёночного сосудистого сопротивления вызывает гемодинамическую перегрузку в спланхническом сосудистом русле и нарушение микроциркуляции в стенке тонкой кишки, где происходит перераспределение кровотока по направлению от слизистой оболочки к мышечной. Возникшая гипоксия слизистой оболочки стимулирует выработку VEGF и как следствие Akt-зависимой фосфориляции активацию eNOS. Это может быть ранним молекулярным сигналом, который запускает каскад событий, ведущих к развитию гипердинамического статуса. Дальнейшее повышение уровня мРНК eNOS под влиянием "напряжения сдвига" [англ. Shear stress] и увеличения активности белка теплового шока с молекулярной массой 90 кДа (Hsp90) приводит к вазодилатации и внутриорганному венозному застою. Кроме того, гиперпродукция VEGF и NO при участии NADPH-оксидазы (главного источника реактивных видов кислорода), НО-1 и гипоксия-индуцибельного фактора способствует индукции спланхнического ангиогенеза.
По мере роста портального давления формируются портосистемные коллатерали, дренирующие воротный кровоток в систему нижней полой вены. Долгое время считали, что их развитие является исключительно следствием открытия предсуществующих сосудистых каналов. Работами последних лет установлена роль ангиогенеза в этом процессе, причём его механизмы существенно отличаются от спланхнического. Из-за большой разницы давления между портальной и кавальной системой под влиянием "напряжения сдвига" на поверхности активированных эндотелиальных клеток происходит адгезия моноцитов. Они продуцируют факторы роста и протеиназы типа тканевого активатора плазминогена или матриксных металлопротеиназ, способствуя миграции и делению гладкомышечных клеток. Содействуют росту коллатеральных сосудов провоспалительные цитокины, вовлекающие моноциты в этот процесс (хемотаксический для макрофагов белок 1, фактор, стимулирующий колонии макрофагов – гранулоцитов, TGF-b1, фактор некроза опухоли a (TNF-a)), плацентарный фактор роста, стимулирующий рост эндотелиальных и гладкомышечных клеток, основной фактор роста фибробластов через повышенную регуляцию экспрессии рецептора PDGF, а также взаимодействие VEGF с его рецептором 2-го типа. В то же время, противовоспалительные цитокины, например, интерлейкин-10 ингибируют развитие коллатерального кровообращения.
Вероятно, этим можно объяснить образование так называемого «панкреатического сифона» после дистального спленоренального шунтирования. В результате уменьшения давления в шунтированном участке селезёночной вены операция эффективно разгружает гастроспленальную сосудистую территорию. Одновременно в гепатопортальной зоне возникают сложные гемодинамические изменения. Так как портальное давление остаётся повышенным, даже если его начальные значения уменьшаются при снижении селезёночного кровотока, достичь длительного разделения двух венозных систем высокого и низкого давления посредством селективного шунтирования практически невозможно. Гипертензия в портомезентериальной зоне спустя некоторое время способствует формированию выраженной коллатеральной циркуляции через поджелудочную железу по направлению к области низкого давления - гастроспленальной сосудистой территории. Это приводит к уменьшению портального кровотока с высокой вероятностью тромбоза воротной вены.
Развитие портосистемного коллатерального кровообращения является компенсаторным механизмом, направленным на декомпрессию повышенного портального давления. Однако этого не происходит. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние кровотока, сопровождающееся усилением сердечного выброса, уменьшением периферического сосудистого сопротивления и раскрытием артериовенозных коммуникаций. Причиной этих нарушений может быть как поступление через сеть портосистемных шунтов сосудорасширяющих веществ, в частности, глюкагона, эндоканнабиноидов, предсердного натрийуретического пептида, эндотоксина, так и увеличение выработки эндотелием местнодействующих вазодилататоров, например, NO, CO, простациклина, гиперполяризующего фактора, произведённого эндотелием, адреномедуллина, H2S.
Глюкагон, гормон a-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, способствуя спланхнической вазодилатации, участвует в развитии гипердинамического синдрома при циррозе печени. Возможно, это связано с возбуждением глюкагоновых рецепторов 2-го типа, что ведёт к росту концентрации внутриклеточного инозитолтрифосфата, снижению содержания внутриклеточного Ca2+ и расслаблению гладкомышечных клеток сосудов [56].
Эндоканнабиноиды – это собирательный термин для нового класса эндогенных липидных лигандов. Одним из них является анандамид, который через связывание с его каннабиноидным CB1 рецептором приводит к гипотонии. Поскольку при циррозе печени продукция анандамида моноцитами увеличена, его воздействие на активированные CBl рецепторы, присутствующие в эндотелиальных клетках брыжеечных артерий, стимулирует eNOS и повышает продукцию NO, способствуя спланхнической вазодилатации и гипердинамической циркуляции.
Предсердный натрийуретический пептид - гормон белковой природы, синтезируемый в миоцитах предсердий как прогормон в ответ на их растяжение. Несмотря на то, что первичным органом-мишенью для предсердного натрийуретического пептида служат почки, он также действует на периферическое сосудистое сопротивление. Повышение его циркулирующего уровня коррелирует с концентрацией цГМФ в плазме и вносит вклад в спланхническую вазодилатацию при портальной гипертензии.
P. Vallance и S. Moncada выдвинули гипотезу, что свойственная циррозу печени эндотоксемия в результате перемещения бактерий через слизистую оболочку кишечника прямо или опосредованно через цитокиновый каскад (при участи интерлейкинов 1 и 6, TNF-a) стимулирует iNOS эндотелия сосудов, способствуя выработке NO. Однако дальнейшие исследования показали, что ведущую роль в этом процессе играет прежде всего eNOS, нежели iNOS. Бактериальная транслокация стимулирует гуанозин-5'-трифосфат-циклогидролазу I, которая в свою очередь генерирует образование тетрагидробиоптерина, кофактора активации eNOS, что приводит к продукции NO в брыжеечном артериальном ложе.
Предполагается, что ряд других циркулирующих гуморальных биологически активных веществ, включая аденозин, гистамин, желчные соли, кальцитонин ген-связанный пептид и субстанцию Р, могут также играть роль в артериальной вазодилатации при портальной гипертензии.
CO, образующийся при разрушении гема под влиянием НО, вызывает вазодилатацию за счёт активации растворимой гуанилатциклазы гладкомышечных клеток сосудов. Это преимущественно связано с повышенной регуляцией индуцибельной изоформы НО-1 в системной и спланхнической циркуляции. Предполагается, что факторами, запускаю-щими её экспрессию при портальной гипертензии, также как и eNOS, служат провоспалительные цитокины, эндотоксины, "напряжение сдвига".
Простациклин - это метаболит арахидоновой кислоты, который образуется преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов при участии циклооксигеназ. Он оказывает сосудорасширяющее действие за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов, способствуя повышению активности аденилатциклазы и гиперпродукции в них цАМФ, а также возможного влияния на К+АТФ каналы и гиперполяризацию клеток. Хотя у больных циррозом печени с портальной гипертензией уровень циркулирующего простациклина увеличен, вполне вероятно, что его эффект в развитии гипердинамического циркуляторного статуса обусловлен исключительно взаимодействием с NO.
Гиперполяризующий фактор, произведённый эндотелием, получил своё название из-за способности вызывать гиперполяризацию и расслабление гладкомышечных клеток артерий. Его природа изучена недостаточно, однако предполагается, что главными молекулами, которые объясняют индуцированную им вазодилатацию, являются одновалентные катионы калия, метаболиты арахидоновой кислоты, промежуточные соединения и перекись водорода. Гиперполяризующий фактор, произведённый эндотелием, наиболее выражен в мелких артериях и артериолах и играет важную роль при отсутствии NO. Активация К+АТФ каналов, расположенных в плазменной мембране эндотелиальных и гладкомышечных клеток артерий, способствует мембранной гиперполяризации, которая может быть причиной системной и спланхнической артериальной вазодилатации при портальной гипертензии.
Адреномедуллин является мощным эндогенным вазодилататором, состоящим из 52 аминокислотных остатков. Предполагается, что он вовлечён в активацию Akt и eNOS в артериях спланхнической и системной циркуляции при портальной гипертензии.
H2S. Недавно было установлено, что H2S посредством открытия К+АТФ каналов ока-зывает сосудорасширяющее действие на брыжеечные артерии и аорту независимо от цГМФ пути. Вместе с тем, его роль в гемодинамических нарушениях, вызванных циррозом печени, изучена плохо.
Спланхническое полнокровие, возникшее вследствие вазодилатации и внутриорганного венозного застоя, снижает эффективный объём крови. Развивается тенденция к артериальной гипотонии, что вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной системы. Однако, несмотря на повышенный уровень циркулирующих эндогенных вазоконстрикторов (норадреналина, ЭТ-1, АТ II), чувствительность к ним сосудов значительно снижена.
До настоящего времени молекулярные механизмы этого феномена полностью не исследованы. Установлено, что уменьшение контрактильного ответа на a1-адренергические агонисты и другие сосудосуживающие агенты продолжается после удаления эндотелия или фармакологического ингибирования продукции эндогенного NO. Кроме того, сосудистая гиперреактивность не была обусловлена пониженной регуляцией рецепторов к большинству эндогенных вазоконстрикторов или уменьшением их родства. Вместе с тем, нарушенный ответ на контрактильные агонисты, встречающийся при портальной гипертензии, был выявлен под влиянием рецептор-десенсибилизирующих протеинов: G-белок-связанной рецепторной киназы 2 и b-аррестина 2. В частности, как следствие их повышенной регуляции в аорте крыс с моделью цирроза печени уменьшалась чувствительность рецепторов ангиотензина II.
Было показано, что при портальной гипертензии наблюдается существенная атрофия симпатической нервной системы на всей брыжеечной сосудистой территории, вызывающая прогрессирование спланхнической вазодилатации. Возможным объяснением этого может быть ло-кальная пониженная регуляция нейротрофинов, таких как фактор роста нервов и нейротрофин-3, в результате активации преганглионарных нейрональных сигналов или сосудистых медиаторов.
Нитрергические (nNOS-содержащие) нервы, расположенные вокруг сосудов, играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса, способствуя нейрогенной вазодилатации под влиянием NO. Повышенная экспрессия nNOS при участии HSP-90 в периваскулярных нейронах брыжеечных артерий может быть дополнительным фактором релаксации гладких мышц сосудов брыжейки при портальной гипертензии.
Гиперпродукция нейропептида Y при портальной гипертензии является компенсаторным механизмом, направленным на восстановление эффективности эндогенных катехоламинов, особенно в местах с высокой a-адренергической активностью. Сам по себе он не вызывает вазоконстрикции, а потенцирует действие норадреналина через Y1 рецепторы гладкомышечных клеток сосудов брыжейки.
Неселективные b-адреноблокаторы, в частности пропранолол, являются единственными препаратами, оцененными для лечения больных с портальной гипертензией. Было установлено, что вазоконстрикция в спланхническом артериальном ложе (блокада b2-адренорецепторов) и, воз-можно, уменьшение сердечного выброса (блокада b1-адренорецепторов) приводят к редукции портального притока, способствуя снижению кровотока по портосистемным коллатералям и давления в пищеводных варикозах. Вместе с тем, клинический эффект неселективных b-адреноблокаторов на портальную гипертензию вариабелен. В ряде исследований градиент печёночного венозного давления не снижался больше чем на 20 % от исходных значений, а в отдалённом периоде уменьшение лечебного действия отмечалось у 50-70 % больных. Кроме того, блокада b-адренорецепторов способна привести к ряду осложнений, среди которых наиболее клинически значимыми являются бронхоспазм, остановка сердца, импотенция.
Органические нитраты, как потенциальные вазодилататоры с преимущественным влиянием на венозную систему, действуют на специфические нитратные рецепторы гладкомышечного слоя стенки сосудов, расслабляя их. Назначение препаратов этой группы в высоких дозировках, вызывающих артериальную гипотонию вследствие стимуляции "барорецепторов высокого давления", способствует редукции печёночного сосудистого сопротивления и расширению портосистемных коллатералей. Напротив, их низкие дозы снижают портальное давление за счёт уменьшения притока крови в систему воротной вены, возникшего в результате рефлекторной спланхнической вазоконстрикции в ответ на венозный застой. Наиболее изученным препаратом этой группы для лечения портальной гипертензии является изосорбида-5-мононитрат. Однако применение его в качестве монотерапии оказалось малоубедительным.
Неудовлетворённость эффективностью известных методов консервативной терапии, а также успехи в понимании причин развития портальной гипертензии создали предпосылки для разработки новых лекарственных средств, корригирующих портальную гемодинамику. Основываясь на патофизиологических механизмах циркуляторных нарушений при циррозе печени, стратегическими направлениями терапии являются селективное уменьшение печёночного сосудистого сопротивления при сохранении или увеличении портального кровотока, а также коррекция гипердинамического статуса и патологического ангиогенеза.
Применение гемопоэтических и мезенхимальных клеток-предшественников, произведённых стволовыми клетками костного мозга при экспериментальном циррозе печени, вызывает регрессию фиброза и стимулирует регенерацию печени. Кроме того, введение в воротную вену продуцирующих факторы роста эндотели-альных клеток-предшественников уменьшает экспрессию коллагена I типа, фибронектина, TGF-b1, индуцирует пролиферацию гепатоцитов, ремоделирование синусоидов и разрушение внеклеточного матрикса, улучшая, таким образом, функцию печени и снижая выраженность портальной гипертензии [75].
Редукции портального давления у крыс с моделью цирроза печени способствует применение селективного ингибитора циклооксигеназы-2 рофекоксиба, что связано как с его анти-фибротической активностью, так и способностью снижать продукцию тромбоксана А2 [73], а также сунитиниба, значительно уменьшающего воспалительную инфильтрацию, экспрессию коллагена и в результате блокады рецепторов тирозинкиназы VEGF, PDGF проявления патологического ангиогенеза в печени.
В эксперименте перенос генов eNOS, nNOS, Akt и супероксиддисмутазы стимулирует синтез NO в цирротически изменённой печени и уменьшает портальное давление без нарушений системной гемодинамики. Однако, из-за преходящей экспрессии аденовирусного вектора и вероятности развития побочных эффектов вследствие потенциальной гепатотоксичности и иммуногенного характера воздействия, в настоящее время данный подход ещё клинически не применим.
Было показано, что статины, группа гиполипидемических лекарственных средств, за счёт блокады RhoA/Rho-киназы и активации Akt-eNOS сигнализации увеличивают продукцию NO, вызывая расслабление звёздчатых клеток печени. Это приводит к эффективному снижению портального давления как в эксперименте, так и у больных циррозом печени. Аналогичный эффект был получен при применении мультикиназного ингибитора сорафениба.
S. Fiorucci et al. провели комплексное исследование влияния NCX-1000 (или "Урсо-NO"), печень-специфичного донора NO, на цирротически изменённую печень. In vitro он увеличивал уровень цГМФ и нитритов/нитратов в гомогенатах печени, также как и общих желчных кислот и тауроурсодеоксихолевой кислоты в желчи. Авторы предположили, что, попав в печень, NCX-1000 включается в обменные процессы и продуцирует биологически активный NO. Как было показано на модели изолированной перфузированной печени это приводит к ослаблению гипореактивности к a-адренергическим стимулам, а в экспериментах in vivo – значительной редукции портального давления. Вместе с тем, в клинических испытаниях у больных циррозом печени отмечен лишь его системный эффект без влияния на портальную гипертензию.
Теоретически препаратами выбора для подавления синтеза ЭТ-1 в печени должны быть антагонисты ЭТА и агонисты ЭТВ. Однако стимуляция ЭТВ его селективным агонистом сарафотоксином приводила к большему увеличению портального давления у крыс с моделью цирроза печени, нежели контрольных. Кроме того, ни антагонист ЭТА FR139317, ни антагонист ЭТВ BQ788 его не снижали. Лишь при комбинированном воздействии на оба рецептора, в частности, применением босентана, установлен положительный результат.
Блокада продукции АТ II ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, хотя и уменьшает градиент печёночного венозного давления, также приводит к значительному снижению артериального давления и ухудшению гипердинамической циркуляции. Вдобавок, их использование было малоэффективно в связи с генетическим полиморфизмом как АТ II, так и ангиотензинпревращающего фермента, а также возврате АТ II по истечении некоторого времени к базальному уровню из-за его локальной продукции под влиянием химаз. В нерандомизированном испытании у больных с портальной гипертензией лозартан, блокатор АТ1-рецептора, вызывал существенное редукцию портального давления с минимальной системной гипотонией и побочными эффектами. Однако последующие рандомизированные контролируемые исследования препаратов этой группы показали противоречивые результаты. Помимо блокады АТ1-рецепторов, причиной их позитивного влияния на портальную гипертензию может быть подавление фиброгенной активности в цирротически изменённой печени.
Редукция печёночного сосудистого сопротивления блокатором a1-адренорецепторов празосином у больных циррозом печени вызывает не только снижение градиента печёночного венозного давления, но и увеличение печёночного кровотока. Однако отсутствие селективности приводит к значительному уменьшению артериального давления и системного сосудистого сопротивления, что в свою очередь способствует дальнейшей стимуляции эндогенных вазоактивных систем, индуцируя повышение объёма плазмы, задержку натрия и воды. Другим потенциальным недостатком длительного применения препарата является развитие истинной толерантности, которая связана со снижением экспрессии a1-адренергических рецепторов в ответ на артериальную гипотензию. Всё это дискредитировало использование празосина как монотерапию портальной гипертензии. Вместе с тем его сочетание с неселективным a-адреноблокатором пропранололом показало большую эффективность, чем назначение последнего совместно с изосорбида-5-мононитратом.
У больных циррозом печени с портальной гипертензией соматостатин и его синтетические аналоги способны существенно (примерно на 50 %) уменьшать портальное давление и азигальный кровоток. Механизм их действия неоднозначен. В частности, он может быть связан с редукцией печёночного сосудистого сопротивления. Выявлено, что соматостатин, подавляя индуцированное ЭТ-1 сокращение звёздчатых клеток печени через блокаду рецепторов ЭТА, сопряженных с G белком, вызывает расширение синусоидов в месте их локализации. Аналогичный эффект октреотида возможно обусловлен снижением внутриклеточного Ca²⁺.
К лекарственным средствам, способным снижать печёночное сосудистое сопротивление при циррозе печени, также относятся блеббистатин, недавно открытый маломолекулярный ингибитор АТФазы миозина II типа, оказывающий релаксирующее действие на звёздчатые клетки печени, блокатор цистеинил лейкотриеновых рецепторов монте-лукаст, препараты, повышающие внутрипечёночное содержание NO и цГМФ силденафил и уденафил, являющиеся ингибиторами фосфодиэстеразы-5. Кроме того, нитрофлурбипрофен, помимо гиперпродукции NO в результате блокады циклооксигеназы может снижать образование в печени тромбоксана А2.
В ряде исследований было изучено влияние ингибиторов ангиогенеза на гипердинамический циркуляторный статус при экспериментальной портальной гипертензии. Оказалось, что превентивное назначение моноклональных антител к VEGF-рецептору-2 (DC101) заметно уменьшало как спланхническую неоваскуляризацию, так и формирование портосистемных шунтов. Подобные результаты были получены и при использовании SU5416, специфического ингибитора домена тирозинкиназы VEGF-рецептора-2. Интересно, что в обоих случаях их действие было непродолжительным. Несмотря на ослабление гипердинамической внутриорганной циркуляции, из-за недостаточного образования коллатеральных сосудов наблюдался дальнейший рост портального давления.
В этой связи следует отметить, что VEGF имеет наибольшее значение лишь в начальных стадиях неоангиогенеза, активируя пролиферацию эндотелиальных клеток и последующее формирование эндотелиальных трубочек. Созревание сосудов модулируется, главным образом, PDGF, который регулирует внедрение эндотелиальных трубочек в популяцию интрамуральных клеток и перицитов, стабилизируя таким образом новообразованную сосудистую сеть. Очевидно, что одновременное подавление сигнализации вызываемой VEGF и PDGF выглядит более перспективным, чем каждой в отдельности.
Чтобы проверить эту гипотезу, M. Fernandez et al. изучили влияние на течение экспериментальной портальной гипертензии с хорошо выраженным портосистемным коллатеральным кровообращением рапамицина и гливека - препаратов, ингибирующих рецепторы тирозинкиназы (соответственно VEGF и PDGF). Авторы отметили, что их комбинированное использование заметно уменьшало спланхническую неоваскуляризацию и охват перицитами новых сосудов. Кроме того, имело место снижение кровотока по верхней брыжеечной артерии и портального давления соответственно на 30 и 40 % от исходного. Это важно, поскольку одной из задач профилактических мероприятий при портальной гипертензии является редукция портального давления, по крайней мере, на 20 %.
Аналогичные результаты были получены M. Mejias M. et al., которые обнаружили, что сорафениб, ингибитор сигнализации вызываемой VEGF, PDGF и Raf, существенно подавлял спланхническую неоваскуляризацию, ослаблял гипердинамический циркуляторный статус, снижал портальное давление и экстенсивность развития портосистем-ных коллатералей при различных экспериментальных моделях портальной гипертензии.
Соматостатин и его аналоги помимо редукции печёночного сосудистого сопротивления могут позитивно влиять на портальную гипертензию за счёт снижения выраженности спланхнического полнокровия. Это связано как со способностью соматостатина угнетать секрецию глюкагона и других желудочно-кишечных вазодилатирующих пептидов, так и потенцирования октреотидом эффектов протеинкиназа С-зависимых вазоконстрикторов через рецепторы соматостатина 2 подтипа.
Карведилол обладает неселективными b- и a1-адреноблокирующими свойствами. Это позволяет ему улучшать течение портальной гипертензии как за счёт уменьшения спланхнического полно-кровия, так и печёночного сосудистого сопротивления. Исследования показали, что он на 16-43 % снижает градиент печёночного венозного давления. Однако пропорция больных с развившейся симптоматической артериальной гипотонией была намного выше, чем при лечении пропранололом.
Учитывая, что эндотоксемия играет важную роль в развитии гемодинамических нарушений при циррозе печени, представляется целесообразным в комплексное лечение портальной гипертензии включать препараты, действие которых направлено на нормализацию кишечной микрофлоры и препятствующих её транслокации. Однако было показано, что применяемые с этой целью норфлоксацин и пробиотики не влияли на уровень эндотоксина в крови. Тем самым они не способствовали нормализации гипердинамического циркуляторного статуса и снижению портального давления как в эксперименте, так и у больных циррозом печени.
В последние годы отмечен существенный прогресс в понимании патофизиологических механизмов гемодинамических нарушений при циррозе печени, что привело к разработке корригирующих их лекарственных средств. Хотя большинство препаратов были изучены лишь на молекулярном, клеточном уровне, а также в экспериментах на животных, можно ожидать, что внедрение новых методов в клиническую практику позволит повысить эффективность консервативных мероприятий, направленных на профилактику и лечение осложнений портальной гипертензии.

---