Сайт доктора медицинских наук, профессора

Гарбузенко Дмитрия Викторовича

& Garbuzenko Dmitry Victorovich, Doctor of Medicine, professor

Chirurgus mente prius et oculis agat, quam armata manu!
Змея
Главная
Resume
Список публикаций
Изобретения
Статьи
Лекции
Полезная информация
Врачебные советы





РОЛЬ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

Гарбузенко Д.В. Роль микрофлоры кишечника в развитии осложнений портальной гипертензии при циррозе печени // Клинич. медицина - 2007. - № 8. - С. 15-19.
При цитировании статьи ссылка на автора обязательна!

Больные циррозом печени имеют высокий риск развития инфекционных осложнений, среди которых наиболее прогностически неблагоприятными являются спонтанный бактериальный перитонит, пневмония, эмпиема плевры. Установлено, что важную роль в этом процессе играет перемещение жизнеспособных микроорганизмов, преимущественно грамотрицательной микрофлоры, из просвета кишечника в лимфатические узлы брыжейки и другие органы и ткани. Несмотря на свою обильную колонизацию, толстая кишка имеет более высокий порог проникновения бактерий по сравнению с тонкой, слизистая оболочка которой при портальной гипертензии претерпевает существенные морфологические изменения. Развивается полнокровие и деструкция стенок сосудов с геморрагиями в собственной соединительно-тканной пластинке или без таковых, отёк ворсинок, распространяющийся на всю их длину, дегенерация эпителия и стромы с фиброзным замещением. Однако процессу транслокации в этих условиях препятствуют тесно прилегающие друг к другу апикальные мембраны микроворсинок щёточной каймы энтероцитов, внутриклеточные пространства которых из-за повышенной выработки оксида азота (NO) под влиянием микрофлоры расширяются. Важно отметить, что ключевым фактором её развития является нарушение функции печени вследствие цирроза печени, а не портальная гипертензия. По мере нарастания гепатоцеллюлярной недостаточности проявления транслокации становятся более выраженными, при этом, активация макрофагов эндотоксином грамотрицательной микрофлоры играет ключевую роль в избыточной выработке флогогенных цитокинов, вызывающих повреждение печени.
Было показано, что существует прямая зависимость между величиной транслокации и расстройствами гемодинамики, лежащими в основе 
портальной гипертензии при циррозе печени и её осложнений. Отмечалось, что бактеремия чаще встречается у больных, имеющих кровотечение из пищеводно-желудочных варикозов. Кроме того, она снижает эффективность его консервативной или эндоскопической терапии и является одним из факторов риска их рецидива. Её наличие может нарушать свёртываемость крови, продуцируя эндогенные гепарин-подобные вещества, которые ингибируют активированный фактор свёртывания X (фактор Xa).
Выделяют три причины, способствующие развитию транслокации бактерий при 
циррозе печени: нарушение иммунитета, изменение состава бактериальной флоры в тонкой кишке и повышенная проницаемость кишечника. В настоящее время ещё мало известно о механизмах местных иммунологических расстройств в стенке кишечника. Один из них, вероятно, связан с увеличением количества внутриэпителиальных лимфоцитов со значительным снижением их пролиферативной активности и возможности продуцировать g-интерферон. Кроме того, дефект иммунной защиты может быть обусловлен нарушением опсонизации вследствие недостаточного синтеза печенью комплемента, дисфункции макрофагальных Fc-g рецепторов и уменьшения фагоцитарной способности нейтрофилов. Редукция двигательной активности тонкой кишки, характерная для больных циррозом печени с портальной гипертензией, приводит к развитию синдрома избыточного роста бактерий, когда наряду с увеличением общего числа изменяется их спектр со сдвигом в сторону грамотрицательных и анаэробных штаммов. Повреждения слизистой оболочки кишечника, вызванные оксидативным стрессом при циррозе печени, такие как гиперемия, отёк, наличие гранулём, сосудистые нарушения повышают её проницаемость.
Роль желчных кислот, секреторного иммуноглобулина А, муцина, гидролаз тонкой кишки, потенциально способных препятствовать бактериальной транслокации, изучена плохо. Известно, что желчные кислоты оказывают бактериостатическое действие на кишечную флору. Уменьшение их секреции при 
циррозе печени приводит к развитию синдрома избыточного роста бактерий. В результате жизнедеятельности микроорганизмов, заселяющих просвет тонкой кишки, увеличивается концентрация деконъюгированных желчных кислот. Они вызывают повреждение эпителия слизистой оболочки и вследствие инактивации гликопротеинов апикальной мембраны микроворсинок щёточной каймы энтероцитов повышают её проницаемость.
Секреторный иммуноглобулин А обладает рядом важных свойств, от которых зависит его способность защищать слизистые оболочки от чужеродных агентов антигенной природы, микробов и аллергенов:
  • высокой устойчивостью к протеазам, что делает возможным его функционирование в секретах слизистых оболочек;
  • неспособностью связывать компоненты комплемента, что ведёт к отсутствию повреждающего действия комплекса антиген-антитело на слизистые оболочки;
  • способностью препятствовать адгезии микроорганизмов, их токсинов, пищевых и бактериальных аллергенов на эпителий слизистых оболочек, что блокирует их проникно-вение во внутреннюю среду организма. Антиадгезивные свойства секреторного иммуноглобулина А лежат в основе его антибактериальных, антивирусных, антиаллергенных свойств.
Муцины, особый подкласс гликопротеинов, являются важным структурным и функциональным компонентом слизи. Они препятствуют проникновению в организм бактерий, вирусов и других патогенов, а также способствуют выведению из организма попавшего чужеродного материала и слущивающихся клеток эпителия.
ВЛИЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА НА РАЗВИТИЕ
ГИПЕРДИНАМИЧЕСКОГО ЦИРКУЛЯТОРНОГО СТАТУСА
ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

Как диффузный фиброз и сформировавшиеся узлы регенерации, так и нарушение метаболизма местно действующих вазоактивных веществ, прежде всего NO и эндотелина-1, вырабатываемых синусоидальными клетками, приводят к росту портального сосудистого сопротивления при циррозе печени и развитию портальной гипертензии. Несмотря на наличие естественных портокавальных шунтов, гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, которое сопровождается увеличением сердечного выброса, уменьшением периферического сосудистого сопротивления и раскрытием артериовенозных коммуникаций, препятствует нормализации портального давления. Cпонтанное его повышение после приёма пищи, алкоголя, при внутрибрюшной гипертензии, например, вследствие асцита, запоров, может быть причиной кровотечений из сформировавшихся пищеводно-желудочных варикозов.
В основе развития гипердинамического циркуляторного статуса лежит поступление через сеть естественных портокавальных шунтов сосудорасширяющих веществ (глюкагона, простагландинов, желчных кислот, адреномедуллина), также как и увеличение выработки эндотелием местно действующих вазодилататоров (NO, монооксид углерода, простациклин, эндотелий-произведённый гиперполяризующий фактор, эндоканнабиноиды, сульфид водорода). Среди последних в настоящее время наиболее изучен NO. Он действует как на внутриорганном, так и на системном уровне через стимуляцию гуанилатциклазы, способствуя выработке сосудами циклического гуанозин-5'-монофосфата. NO синтезируется из L-аргинина посредством семейства трёх NO синтаз (NOS): эндотелиальной NOS (eNOS), нейрональной NOS (nNOS) и индуцибельной NOS (iNOS). Среди этих изоформ, eNOS является главным источником гиперпродукции NO в спланхнической артериальной циркуляции. Она Ca2+/кальмодулин-зависима и для своей активации нуждается в кофакторах, таких как тетра-гидробиоптерин. Увеличение циркулирующего эндотоксина стимулирует гуанозин-5'-трифосфат-циклогидролазу I, которая в свою очередь генерирует продукцию тетрагидробиоптерина брыжеечными артериями. nNOS обнаружена в нейронах и клетках гладких мышц сосудов. Активность её повышена в артериях брыжейки и в аорте. iNOS синтезируется de novo в различных типах клеток только под влиянием эндотоксина и провоспалительных цитокинов.
В 1991 г. P. Vallance и S. Moncada выдвинули гипотезу, что при 
циррозе печени эндотоксемия, вызванная перемещением бактерий через слизистую оболочку кишечника, прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулирует iNOS эндотелия сосудов, увеличивая продукцию NO. На поверхностной мембране макрофагов, содержащихся в лимфатических узлах брыжейки, выявлены многочисленные рецепторы для цитокинов, гормонов, компонентов комплемента и Fc-фрагментов иммуноглобулинов, а также большое количество антигенов, наиболее характерным из которых считается антиген CD14. Он функционирует как рецептор для липополисахаридов клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Связывание антигеном CD14 комплекса бактериальных липополисахаридов вызывает немедленную активацию макрофагов, включение синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, 6; туморнекротизирующий фактор-a). Последние, также как и эндотоксин попадают в портальный кровоток. В дальнейшем либо через сеть естественных портокавальных шунтов, либо минуя клетки Купфера, вследствие снижения активности ретикулоэндотелильной системы печени, они поступают в системную циркуляцию. Отмечена прямая зависимость между уровнем туморнекротизирующего фактора-a в лимфатических узлах брыжейки и сыворотке с выраженностью расстройств гемодинамики, характерных для цирроза печени, при этом ингибирование его действия ведёт к их нормализации.
Гиперактивность iNOS при 
портальной гипертензии отмечена в верхней брыжеечной артерии и аорте. Установлено, что у больных циррозом печени с эндотоксемией повышено содержание нитритов и нитратов в плазме, моче и асцитической жидкости. Предполагается, что избыточная продукция NO приводит к уменьшению активности протеинкиназы и RhoA-киназы, вызывая нарушение полимеризации актина и фосфориляции миозина. Это способствует снижению чувствительности гладких мышц сосудов к находящимся в сосудистом русле вазоконстрикторам.
Одним из последствий гипердинамического циркуляторного статуса является полнокровие и венозный застой слизистой оболочки желудка с повышенной экспрессией эндотелиновых рецепторов типа А, что приводит к гипертрофии эндотелия сосудов и делает его чувствительным к повреждающим агентам. Кроме того, подобные изменения гемодинамики вызывают увеличение выработки туморнекротизирующего фактора-a и простагландинов, которые активируют содержащуюся в слизистой оболочке желудка eNOS и эндотелин-1. Повышенная продукция NO, эндотелина-1, а также сосудистого эндотелиального фактора роста индуцирует полнокровие и венозный застой с образованием тромбов, разрывом венул и внутрислизистыми кровоизлияниями, что ухудшает жизненно необходимый транспорт кислорода, питательных веществ. Как следствие, гипоксия тканей и усиление перекисного окисления липидов с образованием реактивных форм кислорода, определяют ишемический компонент в повреждении железистых клеток, при этом уменьшение вязкости слизи в результате нарушения функции мукоцитов является дополнительным фактором, снижающим резистентность слизистой оболочки желудка и способствующим развитию гастропатии.
Гепаторенальный синдром при 
циррозе печени возникает вследствие уменьшения почечного кровотока и снижения величины клубочковой фильтрации в результате стойкой вазоконстрикции. Определяющим в его возникновении является левожелудочковая систолическая дисфункция и тяжёлая системная вазодилатация.
Причины, посредством которых гемодинамические нарушения, характерные для 
цирроза печени, приводят к портопульмональной гипертензии до конца не выяснены. Высокий сердечный выброс, увеличивая нагрузку на легочную циркуляцию, запускает компенсаторный механизм, связанный с активацией эндотелиновых рецепторов типа А и В эндотелиальных и гладкомышечных клеток легочных артерий и повышенной выработкой эндотелина-1, что поддерживает постоянство сосудистого сопротивления. По мере развития заболевания в результате пролиферации этих клеток происходит перестройка сосудистого русла по типу плексогенной, тромботической или фиброзной артериопатии. Кровь из правых отделов сердца вынуждена преодолевать все уменьшающийся просвет легочных сосудов, давление в полости правого желудочка повышается, что неизменно ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности.
Экспериментальные и клинические данные позволяют считать, что центральную роль в патогенезе гепатопульмонального синдрома играет легочная гиперпродукция NO. Его повышенные концентрации в выдыхаемом воздухе позитивно коррелируют с увеличенным альвеолярно-артериальным градиентом кислорода. Кроме того, значительная экспрессия эндотелиновых рецепторов типа В1 индуцирует NOS эндотелиальных клеток, что приводит к выделению NO и вазодилатации.

ПРОФИЛАКТИКА ТРАНСЛОКАЦИИ БАКТЕРИЙ
В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ
ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Первоочерёдной задачей профилактики транслокации бактерий у больных циррозом печени является коррекция дисбактериоза. Она включает элиминацию условно-патогенных микроорганизмов, а при необходимости – и анаэробов в тонкой кишке; введение облигатной микрофлоры, конкурирующей с условно-патогенными видами; стимуляцию иммунитета, регуляцию скорости транзита кишечного содержимого и, наконец, применение биологически активных веществ и пищевых добавок для повышения колонизационных возможностей аутохтонной облигатной микрофлоры.
Для уменьшения числа микробных популяций используют антибиотики широкого и направленного действия и кишечные антисептики. Экспериментальные исследования показали, что норфлоксацин и триметоприм подавляют грамотрицательную микрофлору и не действуют на грамположительные кокки или анаэробы, при этом норфлоксацин редуцирует гипердинамическое состояние кровотока у больных 
циррозом печени, не изменяя спланхническую или почечную гемодинамику. Бифидо- и лактосодержащие препараты несмотря на свою способность восстанавливать собственную аутохтонную микрофлору тонкой кишки, существенного влияния на транслокацию бактерий при циррозе печени не оказывают. Однако сочетание их с пищевыми волокнами, являющимися источником короткоцепочных жирных кислот и матрицей для фиксации микроорганизмов, восстанавливающих естественную микрофлору кишечника и гомеостаз, значительно повышает эффективность лечения. Лактулоза посредством бифидо- и лактобактерий не только нормализует биоценоз кишечника, но и через систему интерлейкинов стимулирует клеточное и гуморальное звено иммунитета. Применение конъюгированных желчных кислот (холилсаркозиновой и холилглициновой) блокирует избыточный рост бактерий, устраняет их транслокацию и уменьшает явления эндотоксемии при экспериментальном циррозе печени. Улучшения фагоцитарных свойств нейтрофилов можно достигнуть пероральным назначением аминокислот с разветвлённой цепью. Для увеличения титра иммуноглобулина А–антител, локализованных главным образом в слизи – первом барьере, стоящем на пути патогенов, разработана так называемая "иммунизация мукозального барьера", т.е. иммунизация слизи. С целью коррекции избыточного роста бактерий в тонкой кишке предлагается стимулировать её моторику назначением прокинетика цизаприда и неселективного β-адреноблокатора пропранолола за счёт его a-адренергической активности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время установлено, что важную роль в патогенезе осложнений портальной гипертензии играет перемещение бактерий, преимущественно грамотрицательных штаммов, из просвета кишечника. Это приводит к развитию эндотоксемии, лежащей в основе гипердинамического циркуляторного статуса при циррозе печени. Очевидно, что в комплексное лечение осложнений портальной гипертензии необходимо включать препараты, действие которых направлено на нормализацию кишечной микрофлоры и препятствующих её транслокации.


Яндекс.Метрика