Серьезные нарушения кровообращения, сопровождающие цирроз печени, лежат в основе не только портальной гипертензии и свойственных ей осложнений, таких как кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, асцит, энцефалопатия, но и расстройств циркуляции практически во всех органах, включая легкие, с развитием в них тяжелых патологических изменений. Главные причины этих аномалий гемодинамики описаны и заключаются в следующем. Диффузный фиброз печени и сформировавшиеся узлы регенерации, а также нарушение метаболизма местно действующих вазоактивных веществ (оксид азота (NO), эндотелин-1 и др.), вырабатываемых синусоидальными клетками, способствуют повышению портального сосудистого сопротивления. Как следствие, предсуществующие коллатеральные вены расширяются, формируя портокавальные шунты. Вместе с тем, нормализация портального давления не наступает. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления, что приводит к хронизации портальной гипертензии. Спланхническое полно-кровие вследствие вазодилатации и внутриорганного венозного застоя снижает эффективный объём крови. Развивается тенденция к артериальной гипотонии, что вызывает активацию ренин-ангиотензинальдостероновой и симпатической нервной систем, высвобождение натрийуретического фактора, повышение выработки норадреналина, эндотелина-1. Однако, как показали исследования, чувствительность сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам при портальной гипертензии значительно снижена.
Причиной гипердинамического состояния внутриорганного кровотока могут быть поступающие через сеть естественных портокавальных шунтов сосудорасширяющие вещества, такие как глюкагон, адреномедулин, простагландины, аденозин, желчные кислоты и другие, а также бактериальный липолисахарид, обычно устраняемый печенью. Действительно, эндотоксемия при циррозе печени прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулирует NO-синтазу (NOS) эндотелия сосудов, увеличивая продукцию NO.
Портопульмональная гипертензия и гепатопульмональный синдром наиболее часто развиваются у больных циррозом печени в результате грубых изменений в сосудистом русле легких на фоне предсуществующей портальной гипертензии. Вместе с тем патофизиологические механизмы, лежащие в их основе, различны, что важно учитывать при определении лечебной тактики.
В соответствии с классификацией, принятой в 1998 году на Всемирной конференции, посвященной проблемам первичной легочной гипертонии, портопульмональная гипертензия определена как легочная гипертония, ассоциированная с заболеванием печени или портальной гипертензией. Для нее характерно повышение давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и выше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке, а также увеличение легочного сосудистого сопротивления более 120 дин / с / см-5. Портопульмональная гипертензия встречается у 16-20% больных циррозом печени. Их пятилетняя выживаемость при давлении в легочной артерии более 59 мм рт. ст. и отсутствии других факторов риска, как правило, не превышает 10%.
Причины, посредством которых гемодинамические нарушения, характерные для цирроза печени, приводят к возникновению портопульмональной гипертензии до конца не выяснены. Высокий сердечный выброс, увеличивая нагрузку на легочную циркуляцию, запускает компенсаторный механизм, связанный с активацией эндотелиновых рецепторов типа А и В эндотелиальных и гладкомышечных клеток легочных артерий и повышенной выработкой эндотелина-1, что поддерживает постоянство сосудистого сопротивления. По мере развития заболевания в результате пролиферации этих клеток происходит перестройка сосудистого русла по типу плексогенной, тромботической или фиброзной артериопатии. Кровь из правых отделов сердца вынуждена преодолевать все уменьшающийся просвет легочных сосудов, давление в полости правого желудочка повышается, что неизменно ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности.
Типичным симптомом портопульмональной гипертензии является одышка при физической нагрузке. Другие признаки, такие как утомляемость, сердцебиение, обмороки или загрудинные боли, менее выражены. Физикальные данные, отражающие легочную гипертонию, обычно неуловимы и в ряде случаев полностью отсутствуют. Наиболее частыми находками являются усиление второго тона на легочной артерии и систолический шум, говорящий о недостаточности трехстворчатого клапана. Расширенные яремные вены, отёки и асцит могут быть проявлениями как декомпенсированного цирроза печени, так и правожелудочковой недостаточности.
Диагностика портопульмональной гипертензии заключается в установлении факта повышенного давления в легочной артерии и увеличенного легочного сосудистого сопротивления у больных циррозом печени при исключении других возможных причин их развития. К ним, в первую очередь, относятся левожелудочковая недостаточность, патология клапанов сердца, интерстициальные и обструктивные заболевания легких.
Следует, однако, отметить, что иногда наличие высокого сердечного выброса, вызывающее незначительное повышение давления в легочной артерии при практически нормальном сосудистом сопротивлении, способствует гипердиагностике портопульмональной гипертензии.
Электро-, вектор-, фонокардиография, реопульмонография, исследование функции легких имеют важное клиническое значение, но, как правило, только допплероэхокардиография выявляет первые и наиболее точные признаки, позволяющие поставить правильный диагноз портопульмональной гипертензии. Одним из них является исчезновение пресистолического потока в легочной артерии. Кроме того, будут характерными форма и длительность легочной регургитации. Повышение давления в легочной артерии приводит к удлинению периода изоволюмического сокращения и расслабления правого желудочка, укорочению времени ускорения и периода изгнания потока в выходном тракте правого желудочка и легочной артерии.
В сомнительных случаях может быть выполнена катетеризация легочной артерии. При этом измеряется либо давление окклюзии легочной артерии, либо давление заклинивания.
Исходя из результатов обследования, целесообразно разделить портопульмональную гипертензию по степени тяжести, чтобы оценить прогноз заболевания и определить соответствующую лечебную тактику.
Больные, страдающие портопульмональной гипертензией легкой степени, в ее коррекции не нуждаются. Им, как правило, показано регулярное обследование, включая ежегодную допплероэхокардиографию, чтобы исключить прогрессирование заболевания. Напротив, тяжелое течение требует специфической терапии. При этом, принимая решение о выборе способа лечения, необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента и, прежде всего, тяжесть основного заболевания печени, совокупность факторов риска, продолжающееся употребление алкоголя и наркотиков.
Если антикоагулянты рекомендуются пациентам с первичной легочной гипертонией, то их эффективность и безопасность у больных портопульмональной гипертензией еще не оценена. В ряде случаев они противопоказаны из-за повышенного риска геморрагических осложнений, особенно если в анамнезе было кровотечение из пищеводно-желудочных варикозов.
Простагландины (простагландин Е1 и простациклин) являются наиболее изученными препаратами для лечения пациентов с портопульмональной гипертензией. Острое и хроническое применение эпопростенола в виде внутривенных вливаний значительно уменьшает давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление, а также улучшает толерантность к физической нагрузке без влияния на долгосрочную выживаемость. У некоторых больных, по невыясненным причинам, он вызывает тромбоцитопению и прогрессирующую спленомегалию. К другим недостаткам следует отнести высокую стоимость препарата и необходимость частых внутривенных инфузий, хотя сообщалось об использовании ингаляционной формы эпопростенола.
Теоретически эндотелиновая система может быть потенциальной мишенью при лечении портопульмональной гипертензии. Было показано, что концентрация в плазме эндотелина-1 у пациентов с портопульмональной гипертензией значительно выше, чем у здоровых из контрольной группы и больных циррозом печени, но с нормальным давлением в легочной артерии. Действительно, в последние годы для лечения первичной легочной гипертонии рекомендуются блокаторы рецепторов эндотелина (босентан, тезосентан, энрасентан). Однако, вследствие гепатотоксического эффекта вопрос о назначении их больным с портопульмональной гипертензией до настоящего времени не решен.
Силденафил является еще одним новым и многообещающим средством для лечения первичной легочной гипертонии. Он селективно ингибирует цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу 5 и препятствует разрушению цГМФ. Повышение уровня последнего приводит к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладкомышечных клеток. Кроме того, препарат повышает антиагрегатный и дезагрегатный эффект NO и его доноров, блокирует образование тромбов ex vivo. Вместе с тем, данные о его применении при портопульмональной гипертензии пока отсутствуют.
Наличие легочной гипертонии значительно увеличивает риск, связанный с ортотопической трансплантацией печени, поэтому она показана лишь пациентом с портопульмональной гипертензией легкой и средней тяжести, когда заболевание часто обратимо. Более того, в тяжелых случаях застой крови в печеночных венах компрометирует перфузию трансплантата и способствует его первичной дисфункции.
Гепатопульмональный синдром встречается у больных с патологией печени примерно в 4-29% случаев, при этом его специфическими признаками являются артериальная гипоксемия и внутрилегочная сосудистая дилатация. Гипоксемия возникает в результате низкого вентиляционно-перфузионного отношения в случае расширения капилляров (вентиляция с чрезмерной перфузией) и анатомического шунтирования при наличии прямых артериовенозных анастомозов (перфузия без вентиляции). Для гепатопульмонального синдрома характерно снижение альвеолярного Po2 менее 70 мм рт. ст. и повышение альвеолярно-артериального градиента кислорода более 20 мм рт. ст.
Как и портопульмональная гипертензия, гепатопульмональный синдром наиболее часто развивается у больных циррозом печени с портальной гипертензией. Связь между тяжестью поражения печени и степенью гипоксемии слабая, но риск существеннее у пациентов класса С по Child-Pugh. Описаны случаи гепатопульмонального синдрома у больных с портальной гипертензией, причинами которой были заболевания отличные от цирроза печени, синдром Бадда-Киари, а также хронический вирусный гепатит без признаков портальной гипертензии. Прогноз при гепатопульмональном синдроме плохой. Летальность составляет 41% в пределах среднего периода наблюдения от 2 до 5 лет.
Экспериментальные и клинические данные позволяют считать, что центральную роль в патогенезе гепатопульмонального синдрома играет легочная гиперпродукция NO. Его повышенные концентрации в выдыхаемом воздухе позитивно коррелируют с увеличенным альвеолярно-артериальным градиентом кислорода. Кроме того, значительная экспрессия эндотелиновых рецепторов типа В1 индуцирует NOS эндотелиальных клеток, что приводит к выделению NO и вазодилатации. При этом расширяются преимущественно сосуды, участвующие в формировании артериовенозных шунтов, которые выглядят как паукообразные гемангиомы на плевре.
Основными клиническими признаками гепатопульмонального синдрома являются одышка, ухуд-шающаяся в вертикальном положении (платипноэ) и цианоз. У некоторых пациентов развиваются телеангиэктазии (паукообразные гемангиомы) на коже и наблюдается симптом "барабанных палочек".
Физикальные данные могут выявить заболевание печени, в то время как изменения со стороны легких и сердца при отсутствии сопутствующей патологии, как правило, минимальные. Однако, состояние многих больных с гепатопульмональным синдромом может прогрессивно ухудшаться даже на фоне стабильных показателей функции печени и портальной гипертензии.
Т.к. гипоксемия лежит в основе гепатопульмонального синдрома, диагностический поиск должен начинаться с исследования газов крови, причём их оценку необходимо проводить как в вертикальном, так и горизонтальном положении больного.
Для выявления внутрилегочной сосудистой дилатации и артериовенозных анастомозов наиболее часто применяют эхокардиографию с контрастированием. Если внутривенно введенное контрастное вещество визуализируется в левом предсердии между третьим и шестым сердечными циклами, это свидетельствует о наличии типичных для гепатопульмонального синдрома шунтов. Мгновенное же его появление в левом предсердии говорит о наличии внутрисердечного сброса крови справа налево, что является важным дифференциально-диагностическим признаком.
Альтернативой контрастной эхокардиографии может быть сканирование легких с 99mTc, связанным с альбумином. В норме их макроагрегаты, достигающие 20 нм в диаметре, почти полностью остаются в легочной циркуляции. При гепатопульмональном синдроме они выявляются в других органах, прежде всего в головном мозге и селезенке.
Основное внимание при лечении гепатопульмонального синдрома уделяется коррекции портальной гемодинамики, нарушения которой лежат в основе патогенеза заболевания. Было показано, что снижение портального давления посредством трансюгулярного портосистемного шунтирования эффективно устраняет гипоксемию. Вместе с тем, предварительные результаты требуют дальнейшего подтверждения.
В идеале консервативная терапия гепатопульмонального синдрома должна заключаться в назначении лекарственных препаратов, уменьшающих внутрилегочную сосудистую дилатацию прежде всего за счет снижения продукции NO. К сожалению, эта терапевтическая цель пока еще не достигнута, т.к. не проведены полноценные клинические испытания по применению специфических ингибиторов различных изоэнзимов NOS.
Как показали результаты экспериментальных исследований, перспективным в предотвращении гепатопульмонального синдрома может быть использование антибиотиков, подавляющих кишечную микрофлору и препятствующих ее транслокации.
У больных с прогрессирующей или рефрактерной гипоксемией ортотопическая трансплантация печени является методом выбора, однако, тяжелые циркуляторные расстройства в легких могут служить существенным фактором риска, повышающим послеоперационную летальность.
Портопульмональная гипертензия и гепатопульмональный синдром - тяжелые осложнения цирроза печени, сопровождающиеся высокой летальностью и представляющие серьезную до настоящего времени практически нерешенную проблему. Очевидно, что лишь ранняя диагностика и своевременное коррекция свойственных им нарушений гемодинамики позволит надеяться на ее успешное решение. Этому в немалой степени будет способствовать дальнейшее изучение патогенеза данных заболеваний, идентификация факторов, влияющих на тонус и перестройку сосудистого русла легких.

---