Портальная гипертензия - ведущий синдром, характерный для цирроза печени, основными клиническими проявлениями которого являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и асцит. Лечебно-профилактические мероприятия при данных осложнениях хорошо описаны. Вместе с тем расстройства гемодинамики при циррозе печени способствуют развитию функциональной недостаточности практически всех органов и нередко являются причиной гибели больных. Важно понимать патогенез этих сложных нарушений, чтобы своевременно и грамотно предпринять меры их коррекции.
Как диффузный фиброз и сформировавшиеся узлы регенерации, так и нарушение метаболизма местно действующих вазоактивных веществ, прежде всего оксида азота (NO) и эндотелина-1, вырабатываемых синусоидальными клетками, приводят к повышению портального сосудистого сопротивления при циррозе печени и развитию портальной гипертензии. Несмотря на формирование естественных портокавальных шунтов, гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, которое сопровождается увеличением сердечного выброса, уменьшением периферического сосудистого сопротивления и раскрытием артериовенозных коммуникаций, препятствует нормализации портального давления.
Спланхническое полнокровие, вследствие вазодилатации и внутриорганного венозного застоя, снижает эффективный объём крови. Развивается тенденция к артериальной гипотонии, что вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, высвобождение натрийуретического фактора, повышение синтеза норадреналина, эндотелина-1. Однако чувствительность сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикторам при портальной гипертензии значительно снижена.
Причиной гипердинамического состояния внутриорганного кровотока могут быть поступающие через сеть естественных портокавальных шунтов сосудорасширяющие вещества (глюкагон, простагландины, желчные кислоты, адреномедуллин) и увеличение выработки эндотелием местно действующих вазодилататоров (NO, монооксид углерода, простациклин, эндотелий-произведённый гиперполяризующий фактор, эндоканнабиноиды, сульфид водорода). Среди последних в настоящее время наиболее изучен NO. Он действует как на внутриорганном, так и на системном уровне через стимуляцию гуанилатциклазы, способствуя выработке сосудами циклического гуанозин-5'-монофосфата. NO синтезируется из L-аргинина посредством семейства трёх NO синтаз (NOS): эндотелиальной NOS (eNOS), нейрональной NOS (nNOS) и индуцибельной NOS (iNOS). Среди этих изоформ, eNOS является главным источником гиперпродукции NO в спланхнической артериальной циркуляции. Она Ca²⁺/кальмодулинзависима и для своей активации нуждается в кофакторах, таких как тетра-гидробиоптерин. Увеличение циркулирующего эндотоксина стимулирует гуанозин-5'-трифосфат-циклогидролазу I, которая в свою очередь генерирует продукцию тетрагидробиоптерина брыжеечными артериями. nNOS обнаружена в нейронах и клетках гладких мышц сосудов. Активность её повышена в артериях брыжейки и в аорте. iNOS синтезируется de novo в различных типах клеток только под влиянием эндотоксина и провоспалительных цитокинов.
В 1991 г. P. Vallance и S. Moncada выдвинули гипотезу, что при циррозе печени эндотоксемия прямо или опосредованно через цитокиновый каскад стимулирует iNOS эндотелия сосудов, увеличивая продукцию NO. Первоначальным фактором её происхождения является перемещение бактерий через слизистую оболочку кишечника в лимфатические узлы брыжейки. На поверхностной мембране содержащихся в них макрофагов выявлены многочисленные рецепторы для цитокинов, гормонов, компонентов комплемента и Fc-фрагментов иммуноглобулинов, а также большое количество антигенов, наиболее характерным из которых считается антиген CD14. Он функционирует как рецептор для липополисахаридов клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Связывание антигеном CD14 комплекса бактериальных липополисахаридов вызывает немедленную активацию макрофагов, включение синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, 6; туморнекротизирующий фактор-a). Последние, также как и эндотоксин попадают в портальный кровоток. В дальнейшем либо через сеть естественных порто-кавальных шунтов, либо минуя клетки Купфера, вследствие снижения активности ретикулоэндотелильной системы печени, они поступают в сис-темную циркуляцию. Отмечена прямая зависимость между уровнем туморнекротизирующего фактора-a в лимфатических узлах брыжейки и сыворотке с выраженностью расстройств гемодинамики, характерных для цирроза печени, при этом ингибирование его действия ведёт к их нормализации. Гиперактивность iNOS при портальной гипертензии отмечена в верхней брыжеечной артерии и аорте. Установлено, что у больных циррозом печени с эндотоксемией повышено содержание нитритов и нитратов в плазме, моче и асцитической жидкости. Предполагается, что избыточная продукция NO приводит к уменьшению активности протеинкиназы и RhoA-киназы, вызывая нарушение полимеризации актина и фосфориляции миозина. Это способствует снижению чувствительности гладких мышц сосудов к циркулирующим вазоконстрикторам.
Гипердинамическая внутриорганная циркуляция, хотя и считается осложнением цирроза печени, её правильнее рассматривать как проявление портальной гипертензии. Она встречается при всех её формах и обычно предшествует системным расстройствам кровообращения, что соответствует теории “forward flow”. В соответствии с ней был предложен термин "портальный венозный приток" [англ. – “portal venous inflow”] для спланхнического кровотока, поступающего в систему воротной вены, чтобы дифференцировать его от портального кровотока, перфузирующего печень, т.к. при портальной гипертензии они отличаются. В данной патофизиологической ситуации первый увеличивается, отражая развитие гипердинамического статуса, второй, по мере формирования коллатералей, снижается. При этом постоянство печёночной циркуляции поддерживается за счёт так называемого “печёночного артериального буферного ответа”, т.е. уменьшение портального кровотока компенсируется увеличением артериального. Этот феномен выявлен как при различных экспериментальных состояниях (эндотоксемия, лигирование воротной вены), так и в клинических условиях после трансплантации печени. Недавно его наличие было показано у больных циррозом печени с портальной гипертензией.
Для ранней стадии компенсированного цирроза печени, как правило, не характерно гипердинамическое состояние системного кровотока. Однако при прогрессировании заболевания увеличивается связь между его тяжестью и выраженностью циркуляторных нарушений, которые наиболее ярко проявляются при нахождении больных в горизонтальном положении. Несмотря на то, что объём циркулирующей крови увеличивается, эффективный артериальный объём снижается, что приводит к нарушению распределения крови в различных сосудистых ложах. Более того, центральное циркуляторное время (т.е. отношение центрального объёма крови к сердечному выбросу) существенно уменьшается, коррелируя с ухудшением выживаемости больных декомпенсированным циррозом печени. Объёмная нагрузка в большинстве случаев вызывает дальнейшую редукцию системного сосудистого сопротивления, нежели повышение артериального давления. Более того, вследствие разгрузки барорецепторов гипотония может прогрессировать. Инфузия гиперосмотических растворов или альбумина при циррозе печени приводит к перемещению жидкости из интерстициального пространства, увеличивая объём циркулирующей плазмы. Трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS) ухудшает гипердинамическое состояние системного кровотока не влияя на печёночную и спланхническую циркуляцию. При циррозе печени в зависимости от стадии заболевания и степени функциональных нарушений по шкале Child-Pugh артериальное давление имеет суточные колебания. Тогда как в течение дня его значения существенно снижены, ночью они могут достигать нормы с увеличением частоты сердечных сокращений, сердечного выброса и порто-печёночного градиента давления. Эти находки позволяют сделать вывод об аномальной регуляции кровообращения при портальной гипертензии и необходимости назначения корригирующих её препаратов, в частности, неселективных b-адреноблокаторов, в вечерние часы.
Цирротическая кардиомиопатия характеризуется нарушением сократимости сердца с левожелудочковой систолической дисфункцией и удлинением интервала Q-T на электрокардиограмме. Её морфологической основой являются гипертрофия сердца, очаговый фиброз и субэндотелиальный отёк. Цирротическая кардиомиопатия представляет серьёзную проблему, т.к. может быть причиной гепаторенального синдрома при спонтанном бактериальном перитоните, острой сердечной недостаточности после проведения TIPS, увеличения сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных, перенёсших ортотопическую трансплантацию печени.
Из-за снижения постнагрузки [англ. – “afterload”] вследствие уменьшения периферического сосудистого сопротивления и повышенной растяжимости артерий, левожелудочковая недостаточность у больных с цирротической кардиомиопатией может протекать латентно и проявляться лишь при физической нагрузке или лечении вазоконстрикторами. В этих случаях, несмотря на увеличение конечно-диастолического объёма левого желудочка, ударный объём крови и фракция выброса из-за неадекватного резервного ответа остаются неизменными, способствуя росту конечно-диастолического давления.
До настоящего времени специфического лечения цирротической кардиомиопатии не предложено.
Левожелудочковая диастолическая дисфункция также характерна для больных ЦП. Она сопровождается нарушением способности миокарда принимать достаточный объём крови левым желудочком во время диастолы, несмотря на нормальное конечно-диастолическое давление и высокий ударный объём крови. На допплерэхокардиограмме проявлениями диастолической дисфункции являются уменьшение Е/А отношения (где Е-волна отражает ранний трансмитральный поток, а А-волна – кровоток, вызванный сокращением предсердий), замедление раннего диастолического трансмитрального наполнения и удлинение периода изоволюмического расслабления левого желудочка.
У больных циррозом печени с асцитом лапароцентез улучшает диастолическую дисфункцию. Напротив, TIPS способствует быстрому увеличению давления в легочной артерии, повышению конечно-диастолического объёма, что при уменьшенной растяжимости сердца может привести к отёку лёгких и сердечной недостаточности.
Ортотопическая трансплантация печени, как правило, восстанавливает функциональные нарушения сердечной деятельности, развившиеся на фоне цирроза печени.
Портопульмональная гипертензия и гепатопульмональный синдром наиболее часто развиваются у больных циррозом печени в результате грубых изменений в сосудистом русле лёгких на фоне портальной гипертензии. Вместе с тем патофизиологические механизмы, лежащие в их основе, различны, что важно учитывать при определении лечебной тактики.
В соответствии с классификацией, принятой в 1998 году на Всемирной конференции, посвященной проблемам первичной легочной гипертонии, портопульмональная гипертензия определена как легочная гипертония, ассоциированная с заболеванием печени или портальной гипертензии. Для нее характерно повышение давления в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и выше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке, а также увеличение легочного сосудистого сопротивления более 120 дин / с / см^-5.
Причины, посредством которых гемодинамические нарушения, характерные для цирроза печени, приводят к возникновению портопульмональной гипертензии, до конца не выяснены. Высокий сердечный выброс, увеличивая нагрузку на легочную циркуляцию, запускает компенсаторный механизм, связанный с активацией эндотелиновых рецепторов типа А и В эндотелиальных и гладкомышечных клеток легочных артерий и повышенной выработкой эндотелина-1, что поддерживает постоянство сосудистого сопротивления. По мере развития заболевания в результате пролиферации этих клеток происходит перестройка сосудистого русла по типу плексогенной, тромботической или фиброзной артериопатии. Кровь из правых отделов сердца вынуждена преодолевать все уменьшающийся просвет легочных сосудов, давление в полости правого желудочка повышается, что неизменно ведет к прогрессирующей сердечной недостаточности.
Допплероэхокардиография выявляет первые и наиболее точные признаки, позволяющие поставить правильный диагноз портопульмональной гипертензии. Одним из них является исчезновение пресистолического потока в легочной артерии. Кроме того, будут характерными форма и длительность легочной регургитации. Повышение давления в легочной артерии приводит к удлинению периода изоволюмического сокращения и расслабления правого желудочка, укорочению времени ускорения и периода изгнания потока в выходном тракте правого желудочка и легочной артерии.
Для лечения больных с портопульмональной гипертензией описано применение синтетических аналогов простагландинов (эпопростенола, илопроста), блокатора рецепторов эндотелина босентана, терлипрессина. Использование неселективных b-адреноблокаторов при этой патологии ввиду их неблагоприятного влияния на легочную гемодинамику противопоказано.
Наличие легочной гипертонии значительно увеличивает риск, связанный с ортотопической трансплантацией печени, поэтому она показана лишь пациентом с портопульмональной гипертензией легкой и средней тяжести, когда заболевание часто обратимо.
Специфическими признаками гепатопульмональнального синдрома являются артериальная гипоксемия и внутрилегочная сосудистая дилатация. Гипоксемия возникает в результате низкого вентиляционно-перфузионного отношения в случае расширения капилляров (вентиляция с чрезмерной перфузией) и анатомического шунтирования при наличии прямых артериовенозных анастомозов (перфузия без вентиляции). Для гепатопульмонального синдрома характерно снижение альвеолярного Po² менее 70 мм рт. ст. и повышение альвеолярно-артериального градиента кислорода более 20 мм рт. ст.
Экспериментальные и клинические данные позволяют считать, что центральную роль в патогенезе гепатопульмонального синдрома играет легочная гиперпродукция NO и монооксида углерода. Их повышенные концентрации в выдыхаемом воздухе позитивно коррелируют с увеличенным альвеолярно-артериальным градиентом кислорода.
Признаки правожелудочковой диастолической дисфункции, свойственные гепатопульмональному синдрому, позволяет выявить эхокардио-графия. При этом характерным будет увеличение диаметра правых отделов сердца, утолщение стенки правого желудочка, повышение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления. Для выявления внутрилегочной сосудистой дилатации и артериовенозных анастомозов наиболее часто применяют эхокардиографию с контрастированием. Если внутривенно введенное контрастное вещество визуализируется в левом предсердии между третьим и шестым сердечными циклами, это свидетельствует о наличии типичных для гепатопульмонального синдрома шунтов. Мгновенное же его появление в левом предсердии говорит о наличии внутрисердечного сброса крови справа налево, что является важным дифференциально-диагностическим признаком.
Альтернативой контрастной эхокардиографии может быть сканирование легких с 99mTc, связанным с альбумином. В норме их макроагрегаты, достигающие 20 нм в диаметре, почти полностью остаются в легочной циркуляции. При гепатопульмональном синдроме они выявляются в других органах, прежде всего в головном мозге и селезенке.
Основное внимание при лечении гепатопульмонального синдрома уделяется коррекции портальной гемодинамики, нарушения которой лежат в основе патогенеза заболевания. Вместе с тем снижение портального давления посредством TIPS с целью устранения гипоксемии показало противоречивые результаты.
У больных с прогрессирующей или рефрактерной гипоксемией ортотопическая трансплантация печени является методом выбора, однако, тяжелые циркуляторные расстройства в легких могут служить существенным фактором риска, повышающим послеоперационную летальность.
Гепаторенальный синдром при циррозе печени возникает вследствие уменьшения почечного кровотока и снижения величины клубочковой фильтрации в результате стойкой вазоконстрикции. Определяющим в его развитии является левожелудочковая систолическая дисфункция и тяжёлая системная вазодилатация. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем индуцирует выработку вазопрессина. Вторичный гиперальдостеронизм и тубулярная гиперчувствительность к альдостерону повышает реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона, тогда как симпатическая нервная система стимулирует его реабсорбцию в проксимальных канальцах и петле Генле. Ангиотензин II вызывает спазм преимущественно эфферентных артериол и значительно уменьшает клубочковую фильтрацию. Это приводит к дальнейшему снижению выделения натрия, даже при стабильном артериальном давлении.
Допплеросонография с исследованием индекса резистентности почечных артерий позволяет оценить выраженность гемодинамических нарушений до клинических признаков гепаторенального синдрома.
С целью профилактики гепаторенального синдрома у больных циррозом печени при наличии спонтанного бактериального перитонита в комплексное лечение включается использование антибиотика цефотаксима одновременно с инфузией альбумина. Ортотопическая трансплантация печени эффективна при гепаторенальном синдроме приблизительно в 60 % случаях. Как своеобразный "мостик" к ней, терапевтическая концепция сводится к нормализации гемодинамики почек. При этом увеличение объёмной нагрузки целесообразно сочетать с использованием препаратов, препятствующих системной вазодилатации, например, аналогов вазопрессина (орнипрессина, терлипрессина), мидодрина, норадреналина, октреотида.
При портальной гипертензии слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта морфологически и функционально отличается от нормальной, а её повышенная восприимчивость к повреждающим агентам, таким как нестероидные противовоспалительные препараты, алкоголь, желчные кислоты и др., способствует развитию коварных кровотечений. В настоящее время данные нарушения рассматриваются как уникальная патология, отличная от других форм воспалительных заболеваний слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, при которой макроскопические изменения сочетаются с расширением находящихся в слизистой оболочке сосудов без каких-либо значительных гистологических признаков воспаления.
Наиболее изучены вопросы патогенеза и лечебной тактики при гастропатии, ассоциированной с портальной гипертензией. Лечение гастропатии, ассоциированной с портальной гипертензией, преимущественно консервативное. Неселективные b-адреноблокаторы, вследствие своей способности уменьшать кровоток слизистой оболочки желудка, являются препаратами выбора в терапии данного заболевания. При острых кровотечениях наибольшую эффективность показал октреотид. Есть сообщения о применении талидомида - ингибитора туморнекротизирующего фактора-a и лозартана - блокатора рецепторов ангиотензина II. Сообщается об эффективности TIPS у больных с продолжающимся желудочным кровотечением при неэффективности консервативных мероприятий. Одним из последствий гипердинамического циркуляторного статуса является полнокровие и венозный застой слизистой оболочки желудка с повышенной экспрессией эндотелиновых рецепторов типа А, что приводит к гипертрофии эндотелия сосудов и делает его чувствительным к повреждающим агентам. Кроме того, подобные изменения гемодинамики способствуют увеличению выработки туморнекротизирующего фактора-a и простагландинов, которые активируют содержащуюся в слизистой оболочке желудка eNOS и эндотелин-1. Повышенная продукция NO, эндотелина-1, а также сосудистого эндотелиального фактора роста индуцирует полнокровие и венозный застой с образованием тромбов, разрывом венул и внутрислизистыми кровоизлияниями, что ухудшает жизненно необходимый транспорт кислорода, питательных веществ. Развившаяся гипоксия тканей и усиление перекисного окисления липидов с образованием реактивных форм кислорода, определяет ишемический компонент в повреждении железистых клеток, при этом уменьшение вязкости слизи в результате нарушения функции мукоцитов является дополнительным фактором, снижающим резистентность слизистой оболочки желудка.
Головной мозг способен автономно регулировать гемодинамику в широких пределах. При оценке индекса резистентности центральной артерии сетчатки посредством цветной допплерографии было установлено, что при прогрессировании цирроза печени он значительно увеличивается и уменьшение церебрального кровотока происходит одновременно с почечным. Это указывает на схожесть патогенетических механизмов, которые заключаются в локальном дефекте процессов авторегуляции, органной вазоконстрикции, вызванной активацией процессов нейрогуморальной компенсации и снижении системного артериального перфузионного давления. Однако, если увеличение последнего улучшает гемодинамику почек, для головного мозга это может оказаться вредным.
Лечение осложнений цирроза печени является важной, далёкой от своего решения проблемой внутренней медицины. Выбор терапевтической стратегии при многообразности их клинических проявлений может представлять значительные трудности. Важно понимать, что циркуляторные расстройства, связанные с портальной гипертензией, приводят не только к хорошо известным и, безусловно, крайне неблагоприятным осложнениям, таким как кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и асцит, но и способствуют развитию функциональной недостаточности практически всех органов. Грамотное лечение цирроза печени, своевременная и адекватная коррекция портальной гемодинамики лежат в основе профилактики этих нарушений.

---